中文摘要：

急性白血病是儿童期最常见的恶性肿瘤。我们前期研究提示室内环境污染可增加发病风险，且存在基因-环境交互作用。但环境因素通过何种机理影响白血病发生尚不明确。表观遗传学为此提供一个合理的解释。已知肿瘤抑制基因启动子区高甲基化是白血病发生的重要机制之一，且表观遗传修饰发生在生命早期阶段，远较DNA序列更易受外界环境因素的影响，很可能是健康损害早期事件；而儿童白血病恰恰具备发病年龄小，易受出生前后环境影响的特点，因此我们推测生命早期环境因素可能会通过改变表观遗传修饰的方式而影响白血病发生的易感性。本课题将在前期工作基础上开展病例对照研究，在上海市三家甲等医院收集新发急性淋巴细胞性白血病儿童，检测室内环境污染物以阐明环境致病危险因素，并筛选及验证启动子区高甲基化基因，综合探讨在儿童白血病发病过程中何种环境暴露因素与何种表观遗传基因存在交互作用，以及交互作用的模式和大小，为儿童白血病的预防提供指导。

结论摘要：

急性白血病（AL）是儿童期最常见的恶性肿瘤。我们前期研究提示室内环境污染可增加发病风险，且存在基因-环境交互作用。但环境因素通过何种机理影响白血病发生尚不明确。表观遗传学为此提供一个合理的解释，且儿童白血病易受出生前后环境影响，因此我们推测生命早期环境因素暴露可能会通过改变表观遗传修饰的方式而影响白血病发病的风险。本课题在前期工作基础上开展病例对照研究，结合定性问卷调查和定量检测室内环境污染物以阐明环境致病危险因素，并筛选及验证启动子区高甲基化基因，综合探讨在儿童白血病发病过程中环境因素和表观遗传基因交互作用。从2009年1月至2012年12月在上海市四家甲等医院收集新发AL儿童，其中按照医院11匹配共收集上海市病例和对照99对，外地病例和对照有102对；目前在按照社区12匹配已收集上海市病例40例，对照80例（此项工作还在进展中）。问卷结果表明，母亲孕前/孕期接触化学物质会增加其子女AL的发病风险，家庭灭蚊剂和驱蚊剂的使用可能是AL的危险因素。室内环境污染物检测结果显示病例组儿童卧室中10种室内空气污染物24小时平均浓度均高于对照组。此外我们检测了两组儿童尿中有机磷和拟除虫菊酯类农药代谢产物，结果显示病例组5种有机磷农药代谢产物（DMP， DEP，DMTP，DETP和DEDEP）均显著高于对照组，而病例组的三种代谢产物（cis-DCCA，trans-DCCA和 3-PBA）均显著高于对照组，且增加了儿童AL发病风险。pyrosequencing测序结果表明病例组与对照组在全基因组水平上其甲基化水平的改变具有显著性差异。此外，检测血标本中10种特定基因的启动子区CpG岛甲基化水平，结果发现病例组DAPK甲基化水平显著低于对照组，病例组p73基因的甲基化水平高于对照组。此外，我们分析了10种基因DNA甲基化水平改变与环境因素在儿童急性白血病发病中的联合作用。结果发现，PTEN基因的甲基化水平改变与环境因素具有一定的联合作用，APAF-1、E-cadherin、DAPK基因与不同的环境因素之间存在各种单独作用或联合作用。本研究结果可为儿童急性白血病的病因研究及预防提供重要的参考依据。