中文摘要：

心房颤动是一种常见疾病。我们自主发现了一个心房颤动致病基因，它是心脏钾离子通道基因KCNQ1。我们拟在专利保护之下，启动或加快后续研究工作- - （1）、运用基因敲入和显微注射技术等建立小鼠心房颤动遗传模型；通过杂交，建立品系；（2）、构建KCNQ1抑制基因KCNE4心肌特异性表达载体，通过显微注射技术将其与心房颤动致病突变体S140GKCNQ1共同注入小鼠受精卵雄性原核，观察KCNE4对S140GKCNQ1 的抑制作用；构建腺病毒-KCNE4心肌特异表达载体，感染活体心肌细胞，分析KCNE4基因对上述小鼠心房颤动遗传模型的的作用。（3）、通过定点诱变技术和细胞电生理学方法初步分析KCNQ1 S1区其它个别或几个核甘酸或氨基酸突变形成的离子流状况。以期部分确立KCNQ1 S1区的功能，包括与心房颤动发生的关系；建立人类心房颤动小鼠遗传模型；开辟心房颤动基因治疗崭新领域。

结论摘要：

心房颤动是临床上最常见的心律失常，然而，心房颤动的分子机制仍然知之甚少。我们发现了第一个心房颤动遗传缺陷，致病基因为钾离子通道KCNQ1编码基因，突变部位在KCNQ1通道的S1区，突变使得KCNQ1第140位丝氨酸变为甘氨酸。人类已经发现100多个KCNQ1突变（它们导致其他心律失常），但是均不在S1区。为此，我们考虑S1区可能是一个特殊的区域。我们在自己的研究基础之上，重点分析了S1区的功能。我们建立了KCNQ1基因S140G点突变敲入小鼠模型，但是该遗传模型没有产生心房颤动表型。我们还建立了心肌特异性过表达S140G突变型KCNQ1转基因小鼠模型，有趣的是，该转基因动物模型没有发生心房颤动，相反却产生了频繁自发房室传导阻滞，包括I度、II度、高度和III度房室传导阻滞。利用丙氨酸扫描突变策略和细胞电生理学技术，我们将KCNQ1S1区所有的极性氨基酸全部诱变成为中性丙氨酸，然后将诱变体与KCNE1共转COS-7细胞，最后分析其离子流，结果显示S1区氨基酸极性改变可以导致KCNQ1-KCNE1电流增大或减小的效应，但是并不影响该通道的门控特性。S1区的研究还有很长的道路。