中文摘要：

脊髓小脑共济失调3型是常见的神经系统遗传病，主要表现行走困难、言语含糊等。本病由AXTN3基因出现CAG重复序列异常扩增所致，根据CAG重复数目多少，可分为正常片段、中间片段及异常片段。本病有遗传早现现象，在传代过程中，随着CAG重复序列进一步扩增，当起病年龄早于生育年龄时，因无法婚育向下传递，理论上突变的ATXN3会逐渐消亡。实事并非如此，那么突变的ATXN3是通过何种机制保存的？目前仍不明确。该机制的揭示可为本病的治疗提供新靶点。我们前期研究提示，大正常片段及中间片段通过传代可能产生ATXN3的新发突变，从而对因无法传代而消亡的ATXN3进行补充，使得突变的ATXN3处在动态平衡中而得以保存。但目前国内外还没有直接研究资料证实该观点。本项目拟在前期研究基础上，通过一系列体内、体外研究来证实ATXN3的新发突变，是突变型ATXN3的保存机制，为本病的发病机制及治疗干预研究打下良好基础。

结论摘要：

脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）是由ATXN3的CAG重复序列异常扩增导致，但ATXN3的保存机制至今不明。本项目检测了ATXN3基因的“ 大正常片段 ” 和 “ 中间片段 ” 携带者的子代 CAG重复数，并通过建立含有 “ 小正常片段 ” 、 “ 大正常片段 ” 、 “ 中间片段 ”等的 大肠杆菌模型及检测这些模型传代过程中的CAG重复数变化。虽然未发现“新发突变” ，但项目研究发现 “ 大正常片段 ”含有单倍体型ACA，所有突变的片段的单倍体型也为ACA，且此单倍体型在大的正常片段组的比率显著高于非大的正常片段组。研究结果提示"大正常片段"同SCA3密切相关，在大的正常片段基础上可能产生ATXN3的新发突变，从而为ATXN3的保存机制提供新的思路。此外，本项目还进一步对SCA3的发病年龄相关影响因素进行分析，发现之前报道的APOE单倍体多态性并不是SCA3发病年龄的相关因素。并在此基础上进一步研究了神经遗传变性病密切相关的6个SNP，发现线粒体ND3基因与SCA3发病密切相关，其10398A等位基因显著提前了男性患者的发病年龄。以上研究内容已撰写成三篇英文论文，其中一篇已发表在SCI源期刊中，另外二篇正投稿中。