中文摘要：

癫癎是一种患病率高、严重影响患者及其家庭生活质量、受到社会歧视的神经系统重大疾病，是亟待解决的重大问题。遗传是癫癎发病的内在原因。颞叶外侧癫癎是一种常染色体显性遗传性部分性癫癎，部分家系与定位于10q24的LGI1基因变异有关，目前尚无有关中国颞叶外侧癫癎遗传基因的报道。本课题组收集了汉族常染色体显性遗传颞叶外侧癫癎大家系（家系成员共100人，迁移率低，连续五代发病，存活病例16人），前期研究表明该家系没有LGI1的突变，利用微卫星扫描已知与颞叶癫癎相关的位点，没有发现连锁关系，提示该家系可能存在新的位点和新的致病基因。本课题利用连锁分析法，采用高密度SNP芯片技术进行全基因组扫描，以期找到该家系的新位点和候选基因。在此基础上，进行突变检测确定候选基因是否为该家系的致病基因。并扩大样本量，验证颞叶癫癎群体有无该基因的突变，以明确该突变在颞叶癫癎发病中的作用。为未来基因治疗提供新靶点。

结论摘要：

癫痫是一种高致残和致死性的重大神经疾病，寻找其病因和发病机制是改善癫痫整体预后的关键。由于遗传是癫痫的内因，因此，寻找其致病基因是未来对因治疗的一种有效手段。本项目针对原发性癫痫大家系，利用全基因组扫描、全外显子组测序、微阵列-比较基因组杂交技术等先进的遗传学研究技术，未能发现致病基因，但提供了潜在的可能易感基因，包括CDK11B、ANKRD36、RGPD3、MLL3、PRSS1基因，为未来验证易感基因，寻找新的药物靶点和基因治疗提供了很好的研究基础。同时，我们对转化生长因子β（TGFβ）信号通路的调节因子分拣连接蛋白25（SNX25）、丝氨酸苏氨酸激酶受体相关蛋白（STRAP）在癫痫发病中的作用进行了研究，认为其可以引起微环境异常而导致癫痫产生；并检测了癫痫患者脑脊液中多种神经介质，包括超氧化物歧化酶、凝集素和TGFβ1的表达水平，认为结合多种神经介质的变化规律可以在临床中早期诊断耐药性癫痫，从而使病人更早获益。本研究以癫痫的遗传学研究为主，辅以机制探讨和临床转化研究，有望为癫痫的新药开发和防治研究提供新的精细靶点。