中文摘要：

抑郁症的病理生理机制不清。动物实验和临床研究，无法解释突触间隙单胺递质含量与药物临床发挥抗抑郁作用时间上的不平行。ERK-NFκB信号转导通路是目前研究病因和发病机制的焦点之一。研究表明S100B的表达涉及抗抑郁剂时间依赖的调节机制与临床治疗显效延迟相一致。在抑郁症的病理生理机制中S100B如何介导ERK-NFκB信号转导通路还不清楚。本研究拟在建立早期应激和强迫游泳模型大鼠并结合工具药，采用体外细胞培养给予氟西汀、ERK1/2抑制剂和NFκB抑制剂，探索氟西汀能否逆转大鼠早期应激和强迫游泳行为，并探索对S100B的影响是否通过 ERK1/2 - NFκB信号转导通路激活实现。同时运用Western blot方法，探讨氟西汀给药后不同时间前额皮质和海马S100B、ERK1/2、NFκB磷酸化表达水平的差别。为阐明抑郁症的病理生理机制及抗抑郁剂的作用机理提供实验依据和新思路。

结论摘要：

目的在抑郁症的病理生理机制中S100B如何介导ERK-NFκB信号转导通路还不清楚。 方法本研究通过体外细胞培养给予氟西汀、ERK1/2抑制剂和NFκB抑制剂以及建立早期应激和强迫游泳模型大鼠并结予氟西汀干预，探索氟西汀对S100B介导的 ERK1/2 - NFκB信号转导通路的影响。结果（1）氟西汀干预海马星形胶质细胞24h前后，S100B表达无明显变化，应用Bay117082抑制剂干预培养体系72h后，S100B水平降低；（2）28d的早期应激大鼠强迫游泳不动时间延长，给予氟西汀治疗4周后，抑郁大鼠的抑郁样行为明显缓解，强迫游泳不动时间缩短，水迷宫空间探索实验中逃避潜伏期明显缩短；（3）氟西汀在不同时间用药，强迫游泳大鼠Morris定位航行试验中逃避潜伏期随着用药时间的延长明显缩短，前额皮质和海马S100B、ERK1/2、NFκB磷酸化在氟西汀用药超过2w后，表达水平显著升高。结论 （1）S100B通过介导信号通路ERK1/2 - NFκB参与氟西汀抗抑郁作用机制。（2）慢性强迫游泳导致大鼠海马及额叶皮质ERK1/2-NFκB活性降低，长期（2 weeks以上）氟西汀治疗可逆转此效应，提高抑郁模型大鼠前额叶皮质ERK1/2-NFκB水平，ERK1/2-NFκB含量的一致变化提示ERK1/2-NFκB信号转导通路的调节可能参与了抗抑郁剂作用机制及抑郁症的发病机制。