中文摘要：

胃内分泌细胞是能量代谢调节的重要网络，其分泌的激素ghrelin是肥胖防治的热门靶点。目前对ghrelin合成和分泌的分子机制尚不清楚，因而缺乏长期有效的干预手段。我们的前期实验提示胃内分泌细胞存在着以mTOR为中心的能量感受机制。本课题是为了阐明这一能量感受机制在调节ghrelin产生、能量代谢和肥胖发生发展中的作用和机制。我们将采用多种分子生物学手段如基因过表达、基因干扰、免疫荧光染色、免疫印迹、ChIP等，从动物和培养ghrelin细胞的水平上研究胃mTOR调节ghrelin合成、辛酰化和分泌的作用机制，以ghrelin-EGFP转基因、ghrelin细胞特异性TSC1基因敲除、GHSR基因敲除等小鼠为模型，用胃局部药物缓释方法改变胃粘膜mTOR活性，探讨胃粘膜TSC1-mTOR信号通路调节能量代谢和肥胖发生发展的作用，为今后筛选以胃为靶点的控制能量代谢、防治肥胖药物提供理论依据。

结论摘要：

基于胃旁路手术明显改善肥胖及其相关慢性代谢性疾病如糖尿病、脂质代谢紊乱的最新机制研究，结合我们的前期研究结果发现，我们提出了以胃X/A样内分泌细胞为中心的机体能量代谢调节新机制胃粘膜内分泌细胞通过mechanistic target of rapamycin (mTOR)感受机体能量水平，调节其重要激素ghrelin表达和分泌，进而参与机体能量稳态的调节，影响肥胖的发生发展。为了进一步验证这一假说，课题原计划开展如下工作mTOR在胃粘膜内分泌细胞感受机体能量状态中的作用和机制；mTOR调节ghrelin合成以及GOAT表达和活性的分子机制；胃粘膜mTOR在能量代谢调节和肥胖发生中的作用。现研究计划已经顺利完成。我们证实了mTOR是胃X/A样细胞内重要的能量感受分子；胃mTOR差异性地调节X/A 样细胞ghrelin/nesfatin-1的产生；Ghrelin/nesfatin-1是机体糖脂代谢调节的重要分子；胃mTOR调节机体能量代谢；mTOR调节棕色脂肪细胞白色化；Neurogenin3细胞特异性敲除TSC1小鼠发生胰腺腺泡细胞癌；Ghrelin具有肝脏保护作用。通过本项目，我们阐明了胃粘膜内分泌细胞的能量感受机制，为机体能量代谢的调节机制提供新的理论。