中文摘要：

本项目结合量子力学计算和全原子分子动力学模拟，通过考虑电荷转移、诱导极化、质子化/去质子化等过程发展了一套描述金属离子与蛋白质相互作用的理论模型。基于该理论模型对典型的金属离子辅助的锌指蛋白功能结构形成过程做了系统研究，揭示出锌指蛋白功能结构形成的"诱导折叠"机制。相关成果发表在JACS,130(2008)。结合凝聚态统计物理发展起来的最新构象采样技术，并利用全原子分子动力学模型模拟了金属离子诱导老年痴呆症致病蛋白单体发生病理性构象转变的分子机制，提出了金属离子首先与蛋白质单体相互作用导致单体构象转变，从而增强其病理性聚集倾向性的蛋白质聚集分子机理。基于全原子模拟研究了预先形成的结构模板、拥挤环境以及pH环境对老年痴呆症致病蛋白单体构象倾向性的影响。基于粗粒化模型并结合能量面理论模拟了老年痴呆症致病蛋白的聚集过程，提出了金属离子通过与单体的负电性N端结合降低了单体聚集的能量阻挫，进而促进蛋白质的病理性聚集。这些结果对理解老年痴呆症及其他神经退行性疾病的致病机理以及金属离子诱导蛋白质聚集的详细分子机制和一般规律具有重要意义，并对寻找相关的治疗方案和设计药物具有重要参考价值。