中文摘要：

食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，从遗传背景基础去解析和认识食管癌的发病机制具有重要的意义。基因组拷贝数变异（CNVs）可影响基因的表达和表型，能引起或增加肿瘤的发病风险。染色体3q26 区域含很多肿瘤发生中起关键作用的原癌基因，其变异与食管癌的发生密切相关。在课题组对食管癌遗传易感性进行了大量研究的基础上，本项目针对染色体3q26区域，通过生物信息学分析，筛查出这一区域中可能对肿瘤相关基因产生影响的CNVs位点；利用已建立的食管癌临床数据库和DNA样本数据库，基于病例-对照的设计思路，采用TaqMan 拷贝数检测技术进行CNVs检测，经遗传统计分析探讨3q26区域CNVs与散发性食管癌的关联性。发掘与食管癌易感相关联的CNVs，并对风险CNVs位点的生物功能进行研究。进一步加深对基因组结构变异与食管癌发生的遗传基础的认识，寻找新的诊断和治疗靶点，为提高食管癌的防治水平提供新的依据。

结论摘要：

食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一，其发生受遗传因素与环境因素的双重影响。拷贝数变异（CNVs）是一种重要的遗传变异，可影响基因的表达，进而增加肿瘤的发病风险。本项目从食管癌组织中常见的染色质变异区和代谢相关基因中共筛选了11个CNVs位点，进行CNVs与食管癌易感性的关联分析，主要研究结果如下（1）在3q26染色体区域筛选出位于PIK3CA 、SOX2OT基因内部的2个CNVs位点，经TaqMan探针法检测拷贝数分型，进行关联分析，发现PIK3CA拷贝数减少能增加食管癌的发病风险；（2）Meta分析发现染色体3q26、8q24及11q13区域是食管癌组织中最常见的染色质变异区，从上述区域筛选出位于PRKCI、MALAT1、EIF3H、PLEC、CCND1、MYC基因内部和SKIL基因上游调控区7个CNVs，再从代谢基因UGT2B28、UGT2B17基因内部上挑选2个CNVs，共9个CNVs，经Accucopy技术检测拷贝数分型，进行关联分析，发现PLEC拷贝数增加和UGT2B28拷贝数缺失可以显著增加食管癌易感性。进一步的功能实验表明，UGT2B28外周血拷贝数缺失与组织中拷贝数缺失相关和组织低表达水平相关，这可能是其增加人群患食管癌风险的分子机制。 此外，在本课题资助下我们还研究了lncRNA MALAT1和H19在食管癌中的功能作用于分子机制。lncRNA MALAT1和H19在食管癌组织中表达量明显高于癌旁组织，且与食管癌的分期和淋巴结转移成正相关。干扰MALAT1和H19均可以抑制食管癌的生长、侵袭和转移。不同的是MALAT1通过影响ATM-CHK2通路的磷酸化调控食管癌的细胞周期，而H19可能通过介导EMT的发生促进食管癌的侵袭和转移。MATLA1在食管癌组织中的高表达与拷贝数扩增有关。