中文摘要：

HIV/HCV合并感染者病情严重，肝硬化发生率高，发展速度快；且肝硬化已成为HIV/HCV合并感染者的主要致死原因。目前HIV/HCV合并感染致快速肝硬化的机制尚不清楚。我们的前期实验发现1）活化型肝星状细胞（HSC）表达HIV协同受体CXCR4；2）在体外实验中HIV可以感染活化型HSC，并促进HSC合成细胞外基质；3）HIVgp120促进HSC增殖；4）TGF-β可上调CXCR4在HSC表面的表达。为探讨HIV/HCV合并感染致快速肝硬化的机制，本研究拟采用基因转染、shRNA基因沉没、免疫印迹、免疫共聚焦荧光双染和定量RT-PCR等技术，通过观察HIV对HSC生物学功能的影响和HIV/ CXCR4轴在肝硬化形成中的调控及机制研究，揭示HIV/HCV合并感染致快速肝硬化的分子机制。本研究不仅有助于加深对HIV/HCV合并感染致快速肝硬化机制的理解，也将为肝硬化的治疗提供新的靶点。

结论摘要：

全球超过3320万HIV感染者，我国HIV感染者和AIDS患者约74万。HCV感染者在我国多达3800万，且呈逐年上升趋势。由于HIV和HCV传播途径相同，25%～35%的HIV感染者同时合并HCV感染，合并感染者肝硬化发生率高、进展快。由于HIV/HCV合并感染致快速肝硬化的机制尚不清楚。目前尚无有效抗HIV/HCV合并感染肝纤维化药物，相关性肝病已成为合并感染者主要死因。本课题通过研究HIV对HSC生物学功能的影响和HIV/ CXCR4轴在肝硬化形成中的调控机制发现1）HIV病毒可以感染活化的HSCs。2）HIV及其包膜蛋白gp120能促进肝星状细胞a-SMA （alpha-smooth muscle actin）和胶原蛋白I的表达，而HIV/gp120的促进肝纤维化形成作用是通过调节肝星状细胞CXCR4/ERK转导通路实现的。揭示了HIV/CXCR4机制在HIV/HCV合并感染肝硬化发展中的重要作用。结合上述实验结果，本项目深入进行了针对HIV/ CXCR4轴和CCR2及CCR5机制的抗肝纤维化研究，结果表明3）封闭CXCR4可以有效抗肝纤维化形成。4）针对CCR2和CCR5双受体的抗肝纤维化是一种极具潜力的抗肝纤维化新方法。该研究不仅拓宽了对HIV/HCV合并感染致快速肝硬化机制的认识和理解，也为肝硬化的治疗提供新的靶点。