中文摘要：

Kallmann综合症（KS) 是一个先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失同时出现的病症，影响生育以及第二性征的发育，严重影响患者的生活质量。现在已经发现有五个基因与KS的发生有关，分别是KAL1，FGFR1，FGF8，Prok2和Prokr2。但是这五个基因突变的携带者仅占所有KS患者的30%，而对中国人群KS的遗传学研究极为鲜见。我们收集了近60例KS临床病例，遗传学分析已经发现有Prokr2的突变，而且这些突变都造成蛋白质功能的降低。本项目拟在前期工作的基础上，进一步筛查中国人群中已知致病基因的突变，并且研究新的突变对蛋白质功能的影响。另一方面，本项目拟探索性地筛查一些候选致病基因，以便更加深入了解KS的遗传机制，为将来的遗传诊断奠定基础。

结论摘要：

本项目就卡尔曼综合征的遗传学，致病基因功能以及可能的治疗手段展开了研究。在遗传学方面，我们通过外显子测序结合分子网络分析，发现了两个参与硫酸肝素合成的基因A以及B是卡尔曼综合征相关基因。我们的研究还表明疾病相关突变导致B的功能下降。在功能学研究方面，我们集中研究了一个卡尔曼致病基因-PKR2的功能，我们发现疾病相关的R164Q突变导致PKR2不能与G-蛋白偶联，而V274D突变导致受体不能正确表达在细胞膜上。通过酵母双杂交，我们筛选到几个与PKR2的C-末端相互作用的蛋白。进一步地，我们针对一些不能正确上膜的疾病相关PKR2突变进行了一些治疗方法的探索。我们的研究发现一个PKR2的小分子拮抗剂可以挽救某些PKR2受体上膜以及信号转导，为个体化治疗提供了新思路。该项目执行过程中，本课题资助发表7 篇研究论文，尚有部分结果在总结投稿之中，1 篇中文综述，外文科技丛书1 章节，达到课题预期目标。