中文摘要：

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病。该病有明显的家族聚集性，是由遗传素质与环境共同作用的一种复杂疾病。本课题组前期完成了第一个中国人群的SLE全基因组关联分析研究（genome-wide association study, GWAS），建立了1047例SLE和1205例健康对照覆盖全基因组62万个SNP分型数据的数据库，并发现TNFSF4基因多态性与SLE密切相关。在前期研究结果基础上，我们拟对TNFSF4基因与SLE的关系进行深入研究。对TNFSF4基因进行DNA测序，寻找与SLE真正相关联的DNA序列变化，确定影响SLE易感性的基因变异，再比较分析患者和正常对照间外周血单个核细胞中TNFSF4基因mRNA的表达情况进行分析。这项研究将为深入理解SLE的遗传易感性、阐明SLE的发病机制提供理论基础。

结论摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，常累及多个器官系统，严重者可危及生命，常伴发癌症等其他系统疾病。目前的研究尚无法完全解释该病的遗传发病机制，更多的易感基因位点有待被发现，以及这些易感基因位点的功能更需要深入研究。本项目的开展在前期GWAS研究发现TNFSF4为SLE易感基因的基础上，同时联合香港大学研究团队，开展了下述研究。通过开展究NF-κB信号通路相关基因在SLE发病中的交互作用的研究发现 TNFSF4和TNIP1、TNFSF4和SLC15A4、TNFSF4和UBE2L3之间存在交互作用；通过验证研究发现位于TNFSF4（rs1418190; rs4916219）的易感基因位点为SLE新的独立信号；通过开展易感基因表达研究发现，IL-28RA基因的高表达和LBH基因mRNA的低表达可能和SLE的发病机制存在一定的相关性；银屑病和SLE的共同易感基因研究发现2个共同新的易感基因NFKBIA和IL28RA；SLE X染色体易感基因研究发现Xp11.21区域内一个新的易感基因LINC01420上的变异（rs5914778）与SLE的关联达到全基因组显著水平。同时我们联合中国香港大学SLE研究团队，发现了5个与SLE相关的易感基因CDKN1B、TET3、CD80、DRAM1和ARID5B，该研究揭示了细胞周期调节、吞噬及DNA甲基化等机制在SLE发病中具有重要作用；同时对11q23.3区域进行精细定位研究，发现3个独立的易感变异与SLE显著关联，包括PHLDB1（rs11603023）、DDX6（rs638893）和CXCR5（rs10892301）；通过对两个团队X染色体研究发现了一个新的位于Xp22.3的PRPS2基因变异（rs7062536）以及既往报到的易感区域（L1CAM-MECP2）中具有独立贡献的变异；利用gene-based的方法研究发现位于ANXA6基因为SLE新的易感基因。在本项目资金的资助下，我们初步构建出包括TNFSF4基因在内的SLE多个易感基因交互作用网络，同时在TNFSF4区域内验证出新的独立信号与SLE发病相关，并发现了多个SLE新的易感基因以及证实红斑狼疮发病机制中的遗传危险因素在不同人种间具有遗传异质性，我们的研究深入揭示了SLE的发病机制，为SLE的精准预防、精准诊断和精准治疗奠定基础。