中文摘要：

微管稳定剂紫杉醇已是晚期和转移性乳腺癌的一线用药，但耐药性问题仍未解决。受ras调控的α2，6-唾液酸转移酶（STGalI）被认为是肿瘤治疗的新靶标之一，紫杉醇耐药是否与ST6GalI有关？此前我们证实ST6GalI增强乳腺癌细胞的粘附和侵袭，随后其它课题组陆续报告STGalI调节乳腺癌在体内的早期分化，β1整合素的过度唾液酸化促进肿瘤细胞的黏附和迁移，用siRNA沉默某些基因导致紫杉醇敏感性的显著提高。基于"细胞外基质－粘着斑－微管"的相互作用，我们提出并初步证实了ST6GalI与微管双靶点干预增强紫杉醇敏感性的设想用siRNA沉默乳腺癌细胞STGalI的表达，再联用紫杉醇，探讨整合素去唾液酸化增强紫杉醇化疗敏感性的分子机制；建立乳腺癌荷瘤小鼠模型，观察siRNA是否增强紫杉醇对乳腺癌细胞的体内杀伤作用，并降低其转移潜力，探讨siRNA联用紫杉醇治疗乳腺癌的新策略的可行性。

结论摘要：

本课题“唾液酸转移酶调节紫杉醇化疗敏感性的机制研究”，主要探讨蛋白质和脂质的唾液酸化修饰，尤其是？2，6-唾液酸化修饰对肿瘤细胞对化疗药物的反应性。在多个细胞株水平对？2，6-唾液酸转移酶（ST6Gal1）的过表达或抑制（siRNA敲减）的条件下，多个化疗药物（除紫杉醇外，比原计划书增加了顺铂、阿霉素）的对肿瘤细胞的敏感性变化以及肿瘤细胞的粘附和迁移能力，同时对与细胞生存和凋亡相关的信号通路蛋白及其磷酸化修饰进行了比较，对不同表达水平的？2，6-唾液酸转移酶的乳腺癌细胞（MDA-MB-435）的裸鼠体内生长速度和化疗药物对其杀伤作用也进行了观察。重要结果（1）ST6Gal1敲减提高乳腺癌细胞（MDA-MB-435）、卵巢癌细胞（OVCAR-3）和宫颈癌细胞（HELA）对紫杉醇、顺铂和阿霉素的化疗敏感性；（2）ST6Gal1敲减抑制乳腺癌细胞在体外和体内的生长和增殖，但促进卵巢癌细胞在体外的生长和增殖；（3）ST6Gal1敲减通过抑制乳腺癌细胞FAK、Paxillin、Akt、ERK的磷酸化抑制细胞增殖，通过提高caspase 3,caspase 8的活性诱导细胞凋亡；（4）ST6Gal1敲减通过增强FGFR1、ERK1/2、FAK的磷酸化促进卵巢癌细胞的生长和增殖，但仍然提高其对紫杉醇的敏感性；（5）ST6Gal1敲减增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性与细胞内化疗药物的积蓄无线性相关。进一步的， sh-ST6处理降低乳腺癌和宫颈癌细胞的迁移和对细胞外基质的粘附，抑制乳腺癌细胞的克隆形成能力。科学意义在于，ST6Gal1可能是维持肿瘤细胞生存，保护细胞免于凋亡的重要修饰基因。提示应用ST6Gal1抑制剂可以减少化疗药物的用量，提高对化疗药物的敏感性，降低其对正常细胞的毒副作用。