中文摘要：

细胞信号通路抑制剂是淋巴瘤最具前景的靶向治疗策略之一。淋巴瘤高表达哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，mTOR抑制剂单药具有抗淋巴瘤作用，但疗效有待优化。我们前期研究发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸能协同诱导细胞自噬，显著提高mTOR抑制剂的抗淋巴瘤作用。初步的机制研究显示丙戊酸能激活自噬重要正调控因子AMPK，促进自噬性细胞死亡。作为前期研究的深入，本研究拟1）检测患者淋巴瘤组织中各类HDAC的水平，筛选与临床分期和疗效预后潜在相关的HDAC；2）利用基因转染和RNA干扰调控淋巴瘤细胞株中相关HDAC的表达，分析肿瘤细胞生物学行为改变及对淋巴瘤药物的反应；3）应用mTOR抑制剂筛选耐药株，定向调控相关HDAC，在淋巴瘤小鼠模型中观察其致瘤性改变和药物疗效。希望进一步阐明丙戊酸的抗淋巴瘤机理，研究乙酰化调控作为淋巴瘤治疗靶点和联合治疗的可能性，探索淋巴瘤靶向治疗的新策略。