FOXO 转录因子是生长因子信号通路的关键分子,位于 PI3K/Akt 传导通路的下游,参与细胞的增生,分化及凋亡的调控。最近研究证明 FOXO 成员参与多种非神经细胞分化的调控,但 FOXO 对神经细胞分化的作用则未见报道。 本项目以PC12 为细胞模型,结合原代培养神经元, 研究 FOXO 对神经细胞分化的作用及机制。结果发现NGF能诱导各种信号通路的活化及PC12的神经分化;NGF也可通过TrkA/PI3K/Akt促进各种FOXO转录因子的磷酸化及亚细胞转位。FOXOs高度表达抑制NGF对PC12细胞的促分化作用及大鼠原代神经元的纤维生长;相反,用siRNA敲除FOXO3a促进NGF对PC12细胞的促分化作用。分子机制研究证明FOXO高度表达缩短了NGF 诱导的MAPK磷酸化时程, DNA 芯片分析发现FOXO下调几个参与分化的基因。这些发现证明FOXOs可能通过MAPK信号通路及FOXO的下游靶标抑制NGF诱导的分化。研究首次提供FOXO 转录因子直接调控神经细胞分化的证据。为确立 FOXO 转录因子及其下游靶标作为神经退行性疾病治疗的新靶点提供了更可靠的科学依据。
英文主题词FOXO transcription factor;PC12; NGF;DNA array; neuronal differentiation。