中文摘要：

心肌缺血、低氧性损伤在心脏病发病中居首位。有关心脏抗缺血、低氧的研究一直是基础和临床医学所关注的热点。大量研究表明，慢性间歇性低压低氧（CIHH）适应具有明显的心脏保护作用，可增强心脏对缺血、缺氧的耐受性，对抗心肌缺血/再灌注损伤和抗心律失常，但其作用机制仍未完全阐明，其保护作用的产生过程尚未见报道。活性氧（ROS）可作为信号转导机制的细胞内信使介导常压低氧适应的形成。但ROS在CIHH适应中的作用尚未明瞭。我们近来的研究显示清除ROS可以部分取消CIHH适应过程中血压、心率等生理指标的改变，提示ROS参与CIHH适应的形成。本研究旨在利用功能学、药物学、形态学及分子生物学等方法，在清醒动物、离体心脏和细胞分子水平动态观测CIHH适应性心脏保护的产生过程，探讨ROS在其中的作用及其信号转导机制。研究结果将为CIHH心脏保护的深入研究和临床应用提供重要的理论依据。

结论摘要：

近年来大量研究表明，慢性间歇性低压低氧（CIHH）适应具有明显的心脏保护作用，这些研究均是针对CIHH处理后结果，即CIHH处理的最终效应所进行的，有关CIHH适应性心脏保护作用的形成过程及机制尚未见报道。本研究采用低压低氧制造CIHH适应动物模型；利用功能学、药物学、形态学和分子生物学方法，从清醒动物、离体心脏和心肌细胞三个水平，系统地、动态研究活性氧（ROS）在CIHH心脏保护形成过程中的作用和机制。我们的研究发现1. CIHH不影响常氧状态下大鼠的平均动脉压，但可以取消心率随年龄的降低。2. ROS参与清醒大鼠CIHH适应的形成。CIHH适应过程中，即低压低氧条件下，动物平均动脉压、心率发生适应性变化，低压氧舱处理1小时内，平均动脉压和心率迅速升高达到峰值，而后逐渐降至最低。处理2至6小时内，平均动脉压和心率相对稳定，呈平台水平。随CIHH处理时间的延长，平均动脉压峰值和平台值逐渐升高，达峰值的时间缩短。心率峰值逐渐降低，达峰值时间延长，而其平台值逐渐升高。ROS清除剂处理可部分取消上述变化。3. ROS参与CIHH适应后机体对急性低氧刺激的反应。急性常压低氧刺激时，CIHH适应大鼠的平均动脉压和心率升高幅度明显低于对照大鼠。CIHH的这种抗低氧损伤作用至少可持续两周。ROS清除剂处理可部分取消CIHH抗低氧损伤作用。4. CIHH适应可以刺激机体产生ROS，并进而活化红系衍生的核因子2相关因子2－硫氧还蛋白1－低氧诱导因子（Nrf2-Trx1-HIF1）信号途径。5. 通过Langendorff离体心脏灌流方法，证实ROS参与CIHH适应对心肌缺血-再灌注损伤中心脏功能异常和超微结构异常的保护作用。6. ROS活化的Nrf2-Trx1-HIF1信号途径下游分子促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）参与CIHH的心脏保护作用。本研究现已按照研究计划基本完成计划书所述各项任务，在研究中参加国际会议进行学术交流一次，目前有四篇论文在投稿中，另有一篇正在撰写。