中文摘要：

丝/苏氨酸蛋白激酶39(STK39)是近年提出的调控肾盐离子转运的关键因子，与血管紧张素，无赖氨酸激酶(WNK)和钠氯离子共转运蛋白形成级联信号通路。新近，全基因组关联研究发现与白种人血压水平相关性最强的基因变异定位于STK39基因，并得到meta分析和功能研究验证，提示该基因对调控血压水平具有重要作用。鉴于不同种族遗传结构的差异，STK39基因与中国人群血压调节的关系有待阐明，而国内未见报道。为研究STK39与中国人群血压水平变异及高血压发病的关系，前期工作中我们完成了该基因序列的部分测定分析，得到了具有中国特色的高血压病相关基因变异。本项目将在2084例有15年多次随访数据的前瞻性队列研究群体遗传资源库和前期工作基础上，结合功能实验研究，确立STK39基因变异、通路相关基因和心血管病传统危险因素的关系及对血压调节和高血压发病的作用机制和预测价值，为我国高血压防治早期化和个体化提供依据。

结论摘要：

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶39（STK39）是近年来发现的一种STE20蛋白激酶家族新成员。与WNK激酶家族、血管紧张素II和阳离子-氯离子协同转运蛋白等相互作用影响机体内水盐代谢和体液平衡。新近发表的一篇Meta分析显示STK39基因多态性与欧美及亚洲人群高血压患病风险易感相关。但目前有关STK39与高血压关系的研究仅局限于横断面研究，尚缺乏有关STK39与高血压发生风险易感相关的前瞻性研究报道。因此，本研究在随访15年具有完整调查资料的2084例前瞻性队列人群中探讨了STK39与中国汉族人群高血压发病风险的关系。 1)本研究通过对STK39基因进行测序、基因分型和大规模人群验证，获得了具有我国汉族人群特色的STK39基因的易感遗传标志，为识别心血管病高危人群和临床试验目标人群提供基础数据。本研究同时对STK39信号通路中上游（无赖氨酸激酶，WNK1）和下游（噻嗪敏感的钠-氯共转运蛋白，SLC12A3）基因进行了分型检测。 2)本研究首次在无心血管病的一般人群中探讨了WNK1基因、STK39基因和SLC12A3基因多态性与人群血压水平变异、血压进展及新发高血压病的关系，发现携带WNK1基因rs765250位点C等位基因的个体血压水平高；携带SLC12A3基因rs6499857位点C等位基因的个体血压升高进展快；而携带STK39基因rs7595310位点G等位基因，WNK1基因rs765250位点C等位基因的个体新发高血压率高。 3)考虑到基因-基因间的交互作用，本研究进一步将WNK1，STK39和SLC12A3基因三个位点进行单倍型分析，发现携带单倍型T-A-C可降低发生高血压的发病风险达49%，携带单倍型C-G-G可增加新发高血压的危险达2.25倍。考虑到环境因素对高血压发病的影响，进一步分析遗传因素和环境因素的交互作用对新发高血压的影响，发现肥胖并携带STK39基因rs7595310位点GG基因型个体的高血压发病风险更显著。 本项目研究结果将有助于进一步阐明STK39与高血压关系，为新型STK39相关抑制剂类降压药物的市场预测和目标人群定位提供依据。同时为高血压的病因学研究提供证据，对于早期识别高血压病高危个体，早期采取有针对性的防治措施遏制高血压进展具有重要意义。本项目研究结果以论著形式发表SCI收录论文5篇，以壁报或发言形式在国内外学术会议展示5人次。