中文摘要：

肿瘤患者为抑郁症高发人群，抗抑郁药可改善肿瘤患者的情绪，且对多种慢性疼痛疗效确切，已成为肿瘤综合治疗的重要辅助手段。抗抑郁药对多种肿瘤细胞具直接的细胞毒作用，与其凋亡诱导作用有关，但机制不明。神经酰胺作为抑制细胞增殖的第二信使，可诱导细胞凋亡，鞘氨醇激酶通过降低神经酰胺的水平抑制细胞凋亡。抗抑郁药地昔帕明为鞘磷脂酶抑制剂，鞘磷脂酶水解底物鞘磷脂，可提高神经酰胺的含量。本课题研究地昔帕明对脑胶质瘤C6细胞鞘氨醇激酶表达的影响及其对细胞凋亡的调节作用，旨在阐明抗抑郁药诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制，为抗抑郁药辅助肿瘤治疗提供新的理论依据和实验解释。本研究发现地昔帕明可提高C6细胞鞘氨醇激酶的表达水平。地昔帕明诱导凋亡的同时，可时间及剂量依赖性提高CHOP的表达水平，而对与受体介导的凋亡途径有关的Caspase8的活性以及线粒体膜电位均无影响，CHOP为内质网应激介导的凋亡途径的关键转录因子。抑制CHOP的表达可对抗地昔帕明的凋亡诱导作用。同时，地昔帕明能促进CHOP上游信号分子PERK及eIF的磷酸化并提高CHOP下游靶分子GADD34的表达，说明其凋亡诱导作用主要与内质网应激途径有关。