中文摘要：

先天性脊柱裂是常见小儿先天畸形，发病机制不清，治疗尚无良策。我们应用蛋白质组学研究首次发现先天性脊柱裂大鼠胚胎脊髓处于异常的内质网应激状态，应对内质网应激的UPR通路在脊柱裂胚胎发育期出现表达规律异常，UPR下游参与凋亡路径的Chop表达失调。由此我们提出了异常的内质网应激以及下游靶基因Chop表达失调在先天性脊柱裂的发生中可能起关键的作用的新观点。推测机制为制畸因素于神经管形成的关键期诱发过激内质网应激，导致Chop过强表达，凋亡增加，影响神经管闭合；而后期继发的Chop异常表达导致神经元细胞丧失保护，出现损伤。本课题拟采用内质网应激诱导剂处理体外培养和诱导分化的神经干细胞模拟先天性脊柱裂胚胎发育，探讨Chop在畸形发生中的作用，同时在细胞水平对Chop表达进行人工干扰，观察细胞生物学改变。并以此为基础，采用孕鼠羊膜腔注射的方法，开展动物在体研究，探讨Chop对先天性脊柱裂的治疗。