中文摘要：

胃肠间质瘤（GIST）多存在KIT或PDGFRA突变，但发病机制不明确。我们对42例GIST的分析中发现随着1p，14q，22q等染色体片段缺失的累加，肿瘤恶性度递增，预后渐差。因此拟在前期工作基础上扩大样本量，开展以下工作(1) aCGH方法分析GIST中1p，14q，15q，22q等染色体片段改变的累加趋势，并与恶性分级、预后结合，建立基于基因组异常的恶性演进的遗传学模型；(2)FISH方法分析位于异常染色体区域的基因改变如PTEN 、CDK6、CyclinD1、 KRAS 、C-MYC、MDM2等，明确具体参与基因并验证模型。(3)功能分类芯片技术分析与上述基因相关的细胞周期调控、增殖凋亡、RAS及AKT信号通路的改变，探讨GIST发病机制。该模型的建立及验证有助于明确GIST发病及恶性演进机制，明确参与的关键基因及相关通路改变，为GIST的预后判断、靶向及基因治疗奠定基础。

结论摘要：

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，由未分化或多能梭形或上皮样细胞组成，免疫表型表达C-KIT蛋白，遗传学上有C-KIT基因突变。在前期工作基础上，运用aCGH分析、基因表达谱芯片分析、分子生物学等方法，分析GIST中染色体片段改变的累加趋势，并与恶性分级、预后结合，建立基于基因组异常的恶性演进的遗传学模型。作为非常好的对照，平滑肌肉瘤（Leiomyosarcoma, LMS)的基因组学异常及转录组改变也进行了分析，在后期的研究中针对LMS的间叶-上皮样表型转化（Mesenchymal to Epithelial Transition, MET）进行研究。研究发现（1）GIST与LMS之间的基因组异常有不同的模式。（2）1p, 14q, 15q, 及22q这 4个染色体区域的基因拷贝数改变及mRNA表达在GIST及LMS中显著不同，多维尺度分析（MDS）显示这4个区域的基因表达特点可以准确区分GIST及LMS。 (3)根据基因异常、mRNA表达及预后，我们提出并建立遗传组学异常分期系统（Genomic Staging System, GIS)，将GIST分成GIS1-4四组,四组之间有不同的遗传学异常累积并且有不同的预后。(4)从信号通路的角度分析，GIS1-4组病变有不同的信号通路异常。如GIS1期的病变以细胞凋亡通路、DNA损失修复通路、染色体重组等通路的遗传学异常为主，而GIS4期则以细胞间粘附通路、细胞生长通路的遗传学异常为主。（5）在部分LMS中，与临床预后紧密相关的间叶-上皮样表型转化（Mesenchymal to epithelial transition, MET）现象是通过Slug调节的。我们的研究结果（1）在国际上首次构建基于逐渐累加的染色体异常与肿瘤的恶性演进的GIS分期系统，借以探讨GIST的发病机制及其恶性演进。（2）aCGH及基因表达数据的整合分析不仅揭示基因拷贝数改变如何影响基因表达模式，而且提供了一个筛选生物标记的有效方法。（3）LMS中存在间叶-上皮转化（MET)，这种与临床预后紧密相关的现象是通过Slug调节的。研究结果共发表文章4篇，其中SCI论文3篇，影响因子分别为7.3，4.7及1.6，另外1篇发表在《中华肿瘤杂志》。