中文摘要：

张林琦博士的科研重点是针对艾滋病疾病进展过程中病毒学、免疫学及二者相互作用的机制展开研究。通过长期随访，与何大一博士在国际上率先阐述了艾滋病病毒（HIV-1）及其感染细胞的体内动力学变化特点，病毒在体内复制、储藏、潜伏和反弹的动力学规律，人体免疫系统重建过程中T淋巴细胞从胸腺产生和分化的量化过程，为优化抗病毒药物治疗策略和免疫重建的评估提供了科学依据。并在世界上首先报道了病毒在急性感染期内基因序列同源性的特点；不同亚型HIV-1使用共同第二受体CCR5和CXCR4进入靶细胞的普遍规律，及第二受体在体内组织和细胞分布特点，为研发新一代抗病毒第二受体药物，提供了重要科学依据。在国际上首先报道了病毒在体内变异和体间传播过程中单向进化的普遍规律，以及在体间传播中对病毒特定生物学特征选择的共同特点，并对我国HIV-1的遗传特点和生物活性，开展了系统分析，为我国抗艾滋病疫苗和药物研发打下了坚实的基础。

结论摘要：

本研究建立了HIV-1病毒储藏库的检测方法，利用该方法进行了早期HARRT治疗者血液中病毒储藏库的差异分析，以及与患者临床状态、疾病进展的相关性研究。结果表明2-LTR水平随着疾病进程有显著上升，提示病毒复制的一些中间产物仍能进入宿主细胞的胞核。我们建立的病毒储藏库检测方法能够很好地进行临床标本的储藏库相关信息分析，在HIV病毒储藏库的差异分析以及与患者临床状态、疾病进展的相关性研究中具有非常重要的作用。利用蛋白质切割技术和酵母Aga表面展示系统建立了HIV-1中国主要流行株的gp160酵母表面展示和筛选的研究平台，利用该平台进行了HIV-1的膜蛋白抗原和抗体相互作用关系的研究。首先我们对HIV-1慢性感染者的自体和异体病人血浆中抗体的膜蛋白抗原识别表位进行了分析，结果证实了血浆中抗体识别的抗原表位分布具有型特异性的特点，同时也证明了利用表达特异性膜蛋白片段的酵母克隆具有进行HIV-1诊断和基因分型的作用；然后我们对HIV-1急性感染期病人的时序性血浆标本中抗体产生的规律及识别抗原表位的变化规律进行了研究，通过对HIV-1急性期感染者时序性血浆标本的研究，可动态且全面地阐明感染早期病人体内针对病毒产生的抗体变化规律，也为进一步分析病人体内中和抗体的产生及同中和抗体的相关的抗原表位创造条件；利用该平台我们还进行了多株具有广谱中和活性的单克隆抗体（VRC01、PG9、PGT135和10E8等）识别的抗原表位的确定。结果表明利用酵母随机片段展示文库既可以进行线性抗原表位的精确定位，也可对构象性抗原表位进行准确的定位，并且在一些关键抗原位点的氨基酸改变对病毒同抗体中和活性的敏感性具有显著的影响。因此利用酵母表面展示平台，能够高效地进行病毒膜蛋白与机体产生的抗体之间的相互作用关系，评估膜蛋白抗原靶点诱导中和抗体的能力，寻找中和抗体的识别位点，筛选抗原保守表位和中和表位，以及分析病毒的膜蛋白抗原和抗体与疾病进程的关系，可为HIV-1创新型疫苗的设计及新型治疗药物的研发提供关键的理论基础。