中文摘要：

雷公藤甲素(TP)的疗效显著，而毒性也极其明显，治疗窗较小，因此深入研究其毒性表现与机制，对TP的安全使用具有重要意义。肝脏是其主要的毒性靶器官之一，但是TP在性别上的代谢差异以及这种差异对肝毒性的影响研究较少。本项目首先进行大鼠的毒代动力学研究，考察不同性别动物的体内过程差异，观察TP在肝毒性上的性别差异情况，寻找肝脏毒性生物标志物。进而考察不同性别动物对TP的代谢特征及其机制。考察生长激素、性激素（雌激素，雄激素）对不同性别动物的TP主要代谢酶的表达和活力的影响，另一方面研究TP的抗雌激素样作用对机体的雌激素生成与功能的影响，考察TP自身对性激素的作用。研究人源和不同动物种属来源的肝微粒对TP的代谢特性，初步探讨TP的代谢性别差异是否有种属差异。通过上述研究希望阐明TP代谢性别差异的机理，以及这种差异是否是导致体内过程乃至肝毒性差异的主要原因，并为TP制定安全的治疗窗提供参考依据。

结论摘要：

雷公藤甲素(Triptolide, TP)的疗效显著，但是毒性也极其明显，治疗窗较小。肝脏是其主要的毒性靶器官，深入研究其毒性表现与机制，对TP的成药具有重要意义。在前期研究和文献中可见TP的大鼠肝毒性具有性别差异，但这种差异的机理尚未阐述清楚。本项目首先进行大鼠的毒代动力学研究，考察不同性别动物的体内过程差异，观察TP 在肝毒性上的性别差异情况，寻找肝脏毒性生物标志物。进而考察不同性别动物对TP的代谢特征及其机制。考察生长激素、性激素对不同性别大鼠的TP主要代谢酶的表达和活力的影响，另一方面研究TP的抗雌激素样作用对机体的雌激素生成与功能的影响，考察TP自身对性激素的作用。研究显示，400 μg/kg雷公藤甲素单次灌胃给药时，其在雌鼠体内的AUC和Cmax约是雄鼠的2倍，而清除率则仅为雄鼠的1/2。连续灌胃给药28天后，雷公藤甲素在雌雄大鼠体内均出现不同程度的蓄积现象，雌鼠体内的AUC、t1/2、Cmax分别约是雄鼠的5、2.8和4倍，而清除率则仅为雄鼠的1/6 左右。体外代谢研究时，相同条件下，雄性大鼠肝微粒体对雷公藤甲素在任一时间点的代谢和代谢能力均显著强于雌性。研究发现CYP3A2是导致雷公藤甲素大鼠代谢性别差异的最主要代谢酶。生长激素缺乏对雌性大鼠体内CYP3A2水平无明显影响，但可以使雄性大鼠CYP3A2表达显著减少、活性大幅下降，表明生长激素可以通过调控CYP3A2 的表达及活性来抑制雷公藤甲素的代谢。雌、雄性大鼠去势后分别给以丙酸睾酮和雌二醇替代内源性激素，可使CYP3A2的表达及活性明显发生异性化，雷公藤甲素在上述处理过的大鼠肝微粒体内的代谢行为也出现了相应的异性化，表明性激素可以通过调控CYP3A2的表达及活性来影响雷公藤甲素的代谢。雷公藤甲素自身可以导致大鼠血清中雌激素水平发生明显变化，表现为雌二醇、孕酮明显减低，卵泡雌激素、黄体生成素升高。雷公藤甲素在导致肝脏脂质代谢紊乱性别差异候选早期生物标志物主要有为脂肪和胆固醇生成代谢的关键酶，包括HSL、ACCα、CACT I、HMG-CoA reductase和CYP7A1。上述研究表明雷公藤甲素的大鼠代谢性别差异是其体内毒性产生性别差异的主要基础，并且基本阐明了这种代谢性别差异的机理。通过该课题的研究，更全面了解雷公藤甲素的毒性及其机制，为含雷公藤甲素相关制剂的安全使用提供理论依据，有助于其能