中文摘要：

间变淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂在具有EML4-ALK基因融合的晚期非小细胞肺癌患者中发挥重要作用，然而耐药已成为其治疗瓶颈，耐药机制尚未阐明。ALK基因活化主要通过Akt、ERK和STAT3通路发挥作用, ALK抑制剂则通过诱导敏感细胞Bim的表达来发生凋亡。我们前期研究发现Crizotinib（ALK抑制剂）诱导敏感细胞株产生Bim的表达，而在耐药珠中并未出现。 我们推测Bim参与了ALK抑制剂使用后的获得性耐药，但具体调控机制有待阐明。因此本课题拟采用基因芯片、基因转染、siRNA、RT-PCR、western bolt等方法在细胞和动物水平探讨Bim与PI3K/Akt、MEK/ERK、JAK/STAT3信号传导通路的关系，明确Bim在ALK抑制剂获得性耐药中的作用和机制,并通过临床标本加以验证，从而进一步阐明ALK抑制剂获得性耐药的分子调控机制，并为逆转耐药提供可能的候选靶点和思路。