中文摘要：

多数化疗药物是通过促使细胞凋亡发挥抗癌作用。而细胞凋亡受一组凋亡抑制蛋白的调节，它们通过抑制凋亡效应蛋白的活化，使细胞逃避凋亡而产生抗药。大约90%以上的膀胱癌病人需要化疗。耐药是化疗失败，膀胱癌复发和死亡的主要原因。我们通过对膀胱癌中凋亡抑制蛋白和耐药相关基因的研究发现凋亡抑制蛋白LIVIN和X-IAP与膀胱癌化疗耐药关系密切。本研究将进一步通过转基因和RNA干扰等技术，应用细胞和动物模型，通过增加或干扰LIVIN和X-IAP表达，分析对凋亡抑制蛋白、细胞凋亡状态、细胞增殖和致瘤性改变、化疗敏感性的影响等探讨凋亡抑制蛋白LIVIN和X-IAP在膀胱癌化疗耐药中的作用机制。最终确定检测LIVIN和X-IAP在预测膀胱癌化疗敏感性的应用价值，并通过干扰LIVIN和X-IAP表达探索提高化疗敏感性的新方法。

结论摘要：

耐药是化疗失败、膀胱癌复发和病人死亡的主要原因。多数膀胱癌化疗药物通过促使细胞凋亡发挥抗癌作用，而细胞凋亡受一组凋亡抑制蛋白的调节，通过抑制效应蛋白的活化，使细胞逃避凋亡而产生耐药。我们的研究发现XIAP和Survivin在耐药膀胱癌组织中表达增加，可用来预测膀胱癌的化疗敏感性。Livin在预测膀胱癌化疗敏感性的作用在不同的实验中有不同的结果。XIAP的表达与无复发生存率相关，XIAP表达阳性者复发率为61.1%，XIAP表达阴性者复发率为23.5%（P<0.05）。细胞系研究发现阿霉素和丝裂霉素能剂量依赖型和时间依赖性地杀伤膀胱癌细胞其机制是通过下调XIAP的表达，解除XIAP对凋亡通路下游效应物caspase3的抑制作用，caspase3剪切增加，诱导细胞凋亡。应用XIAP-RNAi真核表达载体转染膀胱癌T24细胞，XIAP表达明显下调，与对照组相比，相同剂量下丝裂霉素能诱导更多的XIAP-RNAi-T24细胞发生凋亡，其机制可能是XIAP下调解除了对下游效应物caspase3的抑制作用。应用RNA干扰下调XIAP表达有可能作为临床克服膀胱癌化疗耐药的有效手段。