中文摘要：

高脂血症是心血管疾病死亡的重要因素，调血脂药物市场巨大，而胆固醇转运蛋白Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1)是调血脂药物研究的最新领域。针对现有NPC1L1抑制剂存在有效性、安全性的不足，研发具有全新骨架的肠靶向型NPC1L1抑制剂具有重要意义。基于前期工作基础和对NPC1L1作用机制的充分理解和研究，设计全新骨架?2,5-二氢吡咯-2-酮环，并通过不同连接臂引入磷酸钠、磺酸钠、季铵盐、葡糖酸等极性基团，合成了A、B、C三类化合物，以增强对肠腔内小肠上皮细胞表面NPC1L1的亲和力和选择性，减少胃肠道吸收和全身性作用，提高NPC1L1抑制剂有效性、安全性。综合运用LC-Ms-Ms、ELISA、同位素标记等技术从体内、体外全面评价目标化合物的生物活性、药动学性质和肠靶向性。本工作将为研发更安全有效的NPC1L1抑制剂提供具有自主知识产权的候选药物。