中文摘要：

瘦素为肥胖基因的产物。全球有众多肥胖症患者，他们常具有血清高浓度瘦素与高肝纤维化发生率。瘦素为促进肝纤维化的重要脂肪因子。肝星状细胞(HSC)激活是肝纤维化发生的关键，而HSC中转录因子表达及活性的改变是HSC从静止态转变为激活态的基础。已发现固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)能逆转激活态HSC，为抑制HSC激活的关键转录因子。本项目旨在初步实验的基础上，利用免疫荧光、基因沉默、转染、western blot、PCR、及gel shift等技术揭示瘦素在HSC中与SREBP-1c表达及活性的关系及其调控机制。而调控机制的研究首先基于SREBP-1c启动子上的调控位点，揭示介导瘦素调节SREBP-1c表达的主要转录因子；其次揭示瘦素所激活的主要信号途径对这些转录因子表达及活性的影响，以及与SREBP-1c表达的关系。该研究应有助于揭示肥胖症患者高肝纤维化发生率的分子机制。

结论摘要：

肥胖症患者常具有血清高浓度瘦素与高肝纤维化发生率。以鼠为模型的研究表明肥胖基因产物瘦素为促进肝纤维化的重要因子。肝星状细胞（HSC）的激活为肝纤维化发生的关键。研究显示固醇调节元件结合蛋白1c （SREBP-1c）及过氧化物酶体增殖物激活受体gamma（PPARgamma）为抑制HSC激活的关键转录因子。该课题集中于研究瘦素与鼠HSC中SREBP-1c表达的关系及其机制。 利用缺失正常瘦素的肥胖小鼠（ob/ob mouse）模型及培养的HSCs，得出研究结果如下1）瘦素抑制HSC中SREBP-1c表达。三种信号途径与瘦素调控SREBP-1c有关: p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号途径；beta-连锁蛋白（beta-catenin）信号途径；Janus 激酶/信号转导和转录激活子3（JAK/STAT3）信号途径。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）及c-Jun N-末端激酶（JNK）途径不涉及瘦素调控SREBP-1c蛋白表达。2）肝X受体alpha（LXR-alpha）介导瘦素调控SREBP-1c表达；特异性蛋白1 （SP1）及核因子Y （NF-Y）不介导瘦素对SREBP-1c的调控。SREBP-1c本身也与瘦素调控SREBP-1c表达有关。3）瘦素通过p38 MAPK，ERK及JAK/STAT3信号途径影响LXR-alpha 的表达及活性，从而调控SREBP-1c表达； beta-catenin信号途径不影响LXR-alpha。4）以上信号途径之间存在相互联系: 瘦素通过p38 MAPK及ERK抑制beta-catenin蛋白的降解；瘦素通过ERK促进STAT3的727位点丝氨酸磷酸化，从而促进STAT3的激活；瘦素通过STAT3促进beta-catenin的转录激活活性。5）瘦素通过以上相关途径影响HSC中SREBP-1c表达，从而促进HSC的激活及鼠肝纤维化的发生。 本研究部分揭示瘦素促鼠肝纤维化的分子机制。与鼠不同，血清高浓度瘦素的人类肥胖者表现为瘦素抵抗，但至今没有研究表明人类HSC存在瘦素抵抗。肥胖者瘦素抵抗可能与胰岛素抵抗一样具有细胞特异性。该课题研究结果可能有益于阐明血清高浓度瘦素（如肥胖症患者）伴随的高肝纤维化发生率的分子基础。