中文摘要：

本项目探索一种新型的以生物纳米技术为基础的多肽蛋白药物口服递送新策略。原理是以维生素B12-苯丙氨酸二肽自组装的纳米球作为多肽蛋白药物口服递送载体，药物包囊于纳米球中，维生素B12共价连接在纳米球表面。承载药物的纳米载体通过消化道维生素B12（VB12）吸收途径，主动运输进入门脉循环，释放药物，实现药物口服递送。该策略的优势在于VB12介导的纳米颗粒保护多肽蛋白药物抵抗肠胃蛋白酶的降解作用，并携带足够剂量的药物主动运输穿过小肠，能够有效地提高口服药物的生物利用度，此外，以生物分子为材料的纳米颗粒提高了药物的安全性。研究工作以肠促胰岛素Exendin-4为例，探讨VB12-苯丙氨酸二肽纳米球自组装和药物包囊条件，采用AFM等先进技术手段分析纳米口服药物的理化性质，并用体外细胞模型和糖尿病动物模型评价药物小肠渗透性和生物利用度。研究成果将为解决蛋白多肽药物口服递送这一药剂学上的难题提供新思路。

结论摘要：

本项目探索一种新型的以生物纳米技术为基础的多肽蛋白药物口服递送新策略。原理是以维生素B12-苯丙氨酸二肽自组装的纳米球作为多肽蛋白药物口服递送载体，药物包囊于纳米球中，维生素B12共价连接在纳米球表面。承载药物的纳米载体通过消化道维生素B12（VB12）吸收途径，主动运输进入门脉循环，释放药物，实现药物口服递送。该策略的优势在于VB12介导的纳米颗粒保护多肽蛋白药物抵抗肠胃蛋白酶的降解作用，并携带足够剂量的药物主动运输穿过小肠，能够有效地提高口服药物的生物利用度，此外，以生物分子为材料的纳米颗粒提高了药物的安全性。研究工作获得以下主要成果（1）被包装肽类药物-2型糖尿病治疗剂长效胰高血糖素样肽-1（长效GLP-1）药学、药理学性质的研究，证明长效GLP-1具有显著地成药性。该新型结构的化合物作为纳米材料口服药物递送的实例，为将来申报具有自主知识产权的1类新药打下基础；（2）完成了纳米包装材料维生素B12衍生物（命名为B12-OP ）化学合成工艺条件以及分离纯化条件的探索，可以大量制备B12-OP，用于合成纳米材料；（3）B12-苯丙氨酸二肽与苯丙氨酸二肽成纳米球条件初探。采用糖尿病动物模型评价药物小肠渗透性和生物利用度。研究成果将为解决蛋白多肽药物口服递送这一药剂学上的难题提供新思路。