中文摘要：

我国人口老龄化形势严峻，阐明老年性神经退行性病变的发生机制及防治措施意义重大。脂质过氧化产生的不饱和醛参与了神经元损伤以及蛋白质折叠异常。我们的研究首次发现，醛引起的神经元蛋白质羰基化损伤出现增龄性积累；而老化神经元自噬水平与年龄呈负相关。此外，重要的醛类代谢酶乙醛脱氢酶2(ALDH2)可迅速清除醛毒性，并且我们首次发现ALDH2还参与调节细胞自噬水平。据此假设，醛毒积累导致异常蛋白堆积和老化神经元自噬衰退相伴形成连锁应激导致老化神经元退行性损伤；调节ALDH2可能兼顾实现清除醛毒积累以及调节自噬的双重保护作用。基于上述发现，本研究拟围绕衰老神经元醛类毒性与自噬的互调机制，采用转基因动物模型，明确ALDH2对老化神经元的保护机制，进而探讨以ALDH2为靶点防治老年性神经元退行性病变的策略。本研究将丰富神经元老化的发生机制和拓展对ALDH2的认识，为延长老年健康寿命期，延缓脑衰老开启新思路。