中文摘要：

索拉非尼治疗晚期肝癌有一定疗效但效果有限。我们发现肝癌干细胞对索拉非尼明显耐受，肝癌干细胞中PI3K/Akt通路关键分子表达上调，因而推测耐受机制可能是该通路的代偿性活化。基因组芯片结果不仅佐证此推断，且提示与胸腺肽β4（Tβ4）明显相关。Tβ4与肿瘤密切相关，但目前在肝癌中的研究仍是空白。预实验证明Tβ4、整合素连接激酶（ILK）表达与PI3K/Akt活跃程度呈正相关。故提出假设，潜在的Tβ4/ILK/PI3K/Akt通路介导肝癌细胞尤其是肝癌干细胞对索拉非尼的耐受。本项目将广泛调查Tβ4、ILK和PI3K/Akt信号分子在肝癌细胞、肝癌干细胞中的表达，鉴定肝癌（干）细胞耐受索拉非尼的分子机制；寻找合适的拮抗剂阻断该通路，研究其联合索拉非尼在体外及体内杀伤肝癌（干）细胞的效果。综合细胞增殖、干性特征、瘤体生长、血管生成等指标，提出克服肝癌细胞尤其是肝癌干细胞对索拉非尼耐受的潜在解决方案。