中文摘要：

药物成瘾是严重危害人类身心健康的慢性反复发作性脑病，目前多数疗法均不能有效防止复吸。动物实验显示脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）伏隔核(Nucleus accumbens，NAc)可以显著削弱成瘾药物强化行为，且DBS具有对脑结构无损伤，作用可逆、可调节的优越性，提示应用DBS治疗药物成瘾具有良好的临床应用前景，但目前对NAc-DBS干预成瘾行为的机制尚无相关报道，使其应用受到限制。我们前期的研究已经证实NAc-DBS可以明显抑制恒河猴的海洛因自身给药行为。本研究拟在已有研究基础上，以恒河猴为实验对象，应用海洛因成瘾戒断后小剂量海洛因诱导复燃模型，诱导以NAc为中心的成瘾环路的功能变化，运用锰增强核磁、扩散张量成像、脑内微透析及分子生物学等技术观察NAc区DBS的干预效应，研究NAc-DBS对脑内成瘾环路的功能调控，为DBS治疗药物成瘾的临床研究奠定基础

结论摘要：

背景药物成瘾是严重危害人类身心健康的慢性反复发作性脑病，目前多数疗法均不能有效防止复吸。动物实验显示脑深部电刺激（DBS）伏隔核(NAc)可以显著削弱成瘾药物强化行为，但目前对NAc-DBS干预成瘾行为的机制尚无相关报道，使其应用受到限制。本研究拟在已有研究基础上，以SD大鼠和恒河猴为实验对象，应用吗啡成瘾戒断后小剂量海洛因诱导复燃模型，观察以NAc为中心的成瘾环路的功能变化。方向: 本研究运用锰增强核磁、扩散张量成像、脑内微透析及分子生物学等技术观察以NAc为中心的DBS的干预效应。结果1. 影像学结果SD大鼠锰增强核磁显示NAc-DBS可显著降低氯化锰从VTA\mPFC\LA区向NAc的运输,证实了NAc-DBS通过电抑制效应阻止了上述区域的神经递质向NAc的传递。这一结果可能是DBS抑制神经元活动通过去极化激活的抑制和/或封锁神经元活化引起的。2. 分子生物学结果2.1 对吗啡依赖大鼠实施双侧伏隔核脑深部电刺激（NAc-DBS），分析 NAc 区△FosB 的表达变化，为 NAc-DBS 治疗药物依赖提供分子生物学证据。结果成瘾大鼠在高频电刺激期，觅药行为明显减少；免疫组化染色后观察到 DBS 组大鼠 NAc 区△FosB 的表达相对于Sham 和 Control 组明显减少。结论双侧 NAc-DBS 抑制吗啡成瘾大鼠的觅药行为以及 NAc 区△FosB 的表达，证实△FosB 可能是慢性成瘾转换机制的关键分子的观点。2.2给予SD大鼠伏隔核壳部DBS，mPFC和LA 区FosB蛋白表达增加。伏隔核壳部DBS不仅对伏隔核壳部自身有激活或抑制影响，而且可能对成瘾环路产生作用。伏隔核壳部DBS在抑制自身的前额叶皮质-伏隔核的谷氨酸能神经元的同时可刺激大脑皮层中间神经元，这可能是通过逆向刺激的回返性抑制实现戒毒的。3.行为学结果:自身给药模型大鼠在复燃后戒断期中戒断症状明显并导致抑郁行为，与人类的成瘾复吸行为有良好的相似性，可做为戒断后抑郁实验模型并为戒断后抑郁的治疗提供实验基础。