中文摘要：

衰老是老年病百病之源。心脑血管病等重大慢性病多为老年相关疾病。细胞是人体基本构成单位，细胞衰老是个体衰老和器官衰老的基础，也是老年病发病的共同基础，了解细胞衰老机理对根本防治老年病具有独特意义。表观遗传学是近年迅速发展的学科，在肿瘤研究中已有深入探讨与应用，但衰老过程中究竟有哪些表观遗传变化，目前所知甚少。我室曾证明解旋酶Lsh可通过招募表观遗传调节分子组蛋白去乙酰化酶HDAC1、HDAC2作用于衰老相关基因，从而延缓人类细胞衰老。现知FOXA1在染色质重塑中起"先导因子（pioneer factor）"的作用，HDAC4是表观遗传的另一重要调节分子。我们最近研究表明FOXA1与调节分子HDAC4与细胞衰老调控有关，它们在衰老过程中的表达趋向恰好相反。因此，研究并比较它们对细胞衰老进程的影响及其机理，对深入了解表观遗传与衰老的相关性，探索老年慢性病防治新途径，具有难以替代的作用。

结论摘要：

FOXA1和 HDAC4是在细胞衰老相关基因的表观遗传调节中发挥重要作用的两个转录因子。课题研究发现，FOXA1蛋白的表达随细胞衰老进程逐渐增强，提高其表达水平可加速细胞衰老。FOXA1作为p16INK4a的转录激活因子与后者启动子区结合并可改变该区域的染色质构象，同时FOXA1还受到PRC2的抑制性调节，后者与FOXA1 以相互拮抗的方式共同参与对p16INK4a的表达调控。与FOXA1结合的p16INK4a增强子元件中含有一个与2型糖尿病发生密切相关的SNP位点，其多态性可直接影响FOXA1与p16INK4a增强子的结合。与FOXA1相反，HDAC4的表达水平在细胞衰老时降低，过表达HDAC4时延缓细胞衰老。HDAC4与SIRT1的基因表达呈正相关，前者通过促进SIRT1的SUMO化表观修饰以稳定其蛋白表达水平，延缓细胞衰老。此外，p33ING1b可促进p16INK4a表达并可与CSIG 基因在UV刺激下结合，促进细胞凋亡。