中文摘要：

A型核纤层蛋白基因突变或其加工酶Zmpste24活性丧失可导致细胞内A型核纤层蛋白前体（prelamin A）堆积，造成细胞基因组不稳定从而出现衰老表型。有证据表明prelamin A及其结合蛋白与细胞衰老过程密切相关。我们的前期研究已证明Fam96B与prelamin A相互作用。本项目拟通过研究Fam96B在wt，Lmna-/-和Zmpste24-/-小鼠的肾脏和肌肉组织，以及相应MEFs中的表达与定位，探讨Fam96B的表达和定位是否受lamin A/prelamin A的影响及其与细胞衰老的关系。通过在正常细胞和衰老细胞中过表达外源性Fam96B或者用RNAi抑制内源性Fam96B的表达，检测是否会导致或拯救细胞衰老。确定Fam96B与prelamin A结合区域并进行突变，观察prelamin A无法结合Fam96B后对细胞衰老的影响。本研究将揭示Fam96B在细胞衰老中的作用。

结论摘要：

A型核纤层蛋白基因突变或其加工酶Zmpste24活性丧失可引起细胞内A型核纤层蛋白前体（prelamin A）堆积，造成细胞基因组不稳定从而出现衰老表型。有证据表明prelamin A及其结合蛋白可能与细胞衰老密切相关。我们的前期研究已揭示Fam96B与prelamin A相互作用。本项目进一步探讨了Fam96B的表达与细胞衰老的关系；研究了Fam96B基因沉默对MEFs细胞的DNA损伤修复、Fe-S蛋白装配和细胞衰老的影响；探讨了稳定沉默Fam96B对293T细胞增殖、核形态和DNA损伤的影响；以及DNA损伤修复蛋白MMS19和XPD与早老和复制性衰老的关系。结果发现Fam96B的表达与Zmpste24-/-MEFs细胞早老的无关，但在复制性衰老的MEFs细胞中的表达显著下调。研究还发现在MEFs细胞中抑制Fam96B的表达显著抑制DNA损伤修复能力和Fe-S蛋白装配，促进细胞衰老。在293T细胞中稳定沉默Fam96B可抑制细胞增殖，增加异形核细胞比例和DNA损伤的敏感性，抑制细胞修复DNA损伤的能力。本研究对于揭示Fam96B在细胞衰老的作用和深化对细胞衰老分子机制的认识等具有重要理论意义。