中文摘要：

全氟辛烷磺酸（PFOS）对环境的污染十分严重。我们前期的动物模型研究表明，大鼠宫内PFOS染毒子鼠出生时呈剂量依赖性肺功能衰竭而死亡，但其机制不明。糖皮质激素（GC）的水平和活性对胎鼠后期肺发育非常重要。肺中GC水平不仅跟胎鼠肾上腺分泌水平相关，而且也由肺中11β羟类固醇脱氢酶（11βHSD1）决定。11βHSD1把无活性的去氢皮质酮转化成有生物活性的GC（皮质酮），从而增加肺中皮质酮水平。预实验还发现PFOS下调11βHSD1表达，并直接抑制11βHSD1活性。从而提出假设，即PFOS在体内蓄积引起11βHSD1表达减少和直接抑制其酶活性，从而导致肺发育障碍和肺衰竭。本项目通过不同剂量不同时间段PFOS宫内染毒SD大鼠观察子代肺结构及功能改变，并以GC为中心，11βHSD1为靶点，研究PFOS暴露对11βHSD1基因表达及酶活性抑制的分子毒理机制，为政府制定相应政策提供科学依据。

结论摘要：

全氟辛烷磺酸（PFOS）作为一种新型持久环境内分泌干扰物，主要用于生产表面防污涂料处理剂和灭火泡沫，亦存在于纸制食品包装材料、金属镀层和不粘锅等产品中，在日常生活及工农业应用非常广泛，对多种系统尤其是呼吸和生殖系统的发育和功能有潜在的危害。我们前期的动物模型研究表明，大鼠宫内PFOS染毒子鼠出生时呈剂量依赖性肺功能衰竭而死亡，但其机制不明。糖皮质激素（GC）的水平和活性对胎鼠后期肺发育非常重要。肺组织中的11β-羟类固醇脱氢酶(11βHSD)把无生物活性的GC转化为有生物活性的GC，故肺中GC水平与胎鼠肾上腺的分泌和肺中的11βHSD1密切相关。本研究目的是探索PFOS孕期染毒是否与阻滞肺发育及成熟、造成肺功能衰竭相关，并研究PFOS在假腺体期的暴露对肺发育的影响和胎肺在这一期末的基因表达谱改变；并在国内外率先探索PFOS在体内蓄积是否引起11βHSD1酶活性抑制及其作用模式。研究发现全氟烃基物质（PFASs）中PFOS及全氟辛酸（PFOA）抑制人类和大鼠11βHSD1的水平和活性，且PFOS对11βHSD1存竞争性抑制，从而降低GC合成。此外，研究证实假腺体期PFOS剂量依赖性的上调诸多胎鼠肺基因谱的表达改变，这些基因编码细胞支架结构蛋白、细胞外基质蛋白、分泌蛋白、离子通道和转运蛋白、脂质结合和代谢等。此外，在研究PFASs基础上，还系统深入研究了双酚A、杀虫剂甲氧滴滴涕（MXC）及其代谢产物HPTE等环境雌激素样内分泌干扰物对人和大鼠多种类固醇合成酶活性及对11βHSD活性的影响及其可能机制，为政府制定相关政策提供科学证据。研究发现（1）双酚A能直接抑制人和大鼠睾丸微粒体睾酮合成的关键合成酶3βHSD、CYP17A1和17βHSD3的活性，降低Leydig细胞内睾酮水平。（2）MXC代谢产物HPTE直接抑制人和大鼠睾酮合成的关键酶CYP17A1活性，表明HPTE对睾酮表达水平具有显著的抑制作用。（3）双酚A显著抑制11βHSD1活性，可能通过增加GC水平从而抑制睾酮合成酶的表达和睾酮的合成。并研究了多组分环化反应一锅串联法合成2-芳基喹唑啉等。在生殖和环境毒理学领域取得了一系列创新性研究成果，具重要学术价值和应用前景。课题组在本国家自然科学基金项目资助下发表SCI收录论文7篇（标注资助），获1项国家发明专利授权，国内外学术交流多次，培养了3名研究生。