中文摘要：

随着溶栓等再灌注治疗的广泛开展，缺血/再灌注损伤已成为心肌梗塞治疗普遍的亟待解决的临床问题。已知炎症因子的大量释放是缺血再灌注损伤的主要机制之一，但在再灌注损伤中起主要作用的炎症因子的种类和作用机制尚有待阐明。我们利用代谢组学方法对多种可能与心肌缺血/再灌注损伤有关的脂类介质在心肌缺血/再灌注模型动物血浆中的含量进行了测定，发现其中白三烯B4（LTB4）的含量显著升高，并且LTB4对体外培养的心肌细胞有显著的促凋亡作用，此结果提示LTB4有可能在缺血/再灌注时在心肌中大量产生，并在心肌组织的损伤中起重要的介导作用。本课题拟研究 LTB4在缺血再灌注心肌中的合成机制；通过LTB4合成酶阻断剂研究LTB4在心肌缺血/再灌注损伤中的作用；并结合动物模型和心肌细胞体外培养对LTB4导致心肌损伤的机制进行深入的探讨，揭示心肌缺血/再灌注损伤的分子机制，并且为临床预防和治疗提供新的药物靶点。

结论摘要：

心肌梗塞是严重威胁人体健康的急重症。随着溶栓等再灌注治疗 的广泛开展，缺血/再灌注损伤已成为一个普遍的亟待解决的临床问题。我们利用代谢组学方法对多种可能与心肌缺血/再灌注损伤有关的脂类介质在心肌缺血/再灌注模型动物血浆中的含量进行了测定，发现其中白三烯B4（Leukotriene B4, LTB4）的含量显著升高，并且LTB4对体外培养的心肌细胞有显著的促凋亡作用。此结果提示LTB4有可能在缺血/再灌注时在心肌中大量产生，并在心肌组织的损伤中起重要的介导作用。本课题研究了LTB4在心肌缺血/再灌注损伤中的合成机制，并结合动物模型和心肌细胞体外培养两种研究系统对LTB4导致心肌损伤的机制进行了深入的探讨。我们的实验结果表明心肌缺血/再灌注损伤通过诱导上调合成酶导致心肌组织合成和释放大量LTB4，这一炎性介质能够直接诱导心肌细胞的凋亡，并促进心肌组织合成和释放基质金属蛋白酶-2。LTB4对心肌细胞的促凋亡作用是通过抑制抗凋亡基因BCL-2的表达介导实现的。在小鼠心肌缺血/再灌注模型中运用5-脂氧合酶的抑制剂能够显著减少受损区LTB4的生成及心肌细胞的凋亡，从而对缺血后心肌损伤修复和重塑过程中起到一定的保护作用。本课题结论为临床预防和治疗心肌梗塞引起的心肌损伤提供了新的药物治疗靶点。