中文摘要：

血管生成是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的基础。肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，受多种因子的调节，目前的研究仍存在不足之处。首先，诸多血管生成调节因子的上游信号机制并未完全阐明；其次，未将肿瘤细胞及内皮细胞的作用有机地结合起来。我们的工作基础表明Rac1可能正是解决这两方面不足的关键分子。一方面，Rac1参与HIF-1（缺氧诱导因子1）的活化，HIF-1是肿瘤生长中的一个主要调节因子，可促进许多与血管生成相关的基因的转录；另一方面，Rac1参与VEGF受体后信号传递，可调节内皮细胞的增殖和运动；这些均提示Rac1可能是血管生成的一个关键调控分子。本研究拟利用RNAi和蛋白质双向电泳技术探讨Rac1对肿瘤血管生成的调控作用及可能的调控机制，为进一步阐明Rac1的生理病理作用、深入理解肿瘤血管生成的机制及开发新型的血管生成抑制剂奠定一定的理论基础。

结论摘要：

Rho蛋白属于Ras超家族的亚家族成员，由20-30kD的GTP结合蛋白组成。近年的研究表明Rho蛋白可参与肿瘤发生发展的各个阶段，然而有关Rho蛋白在肿瘤血管生成中的作用尚无明确定论。本研究以缺氧为诱导因素，观察Rho蛋白在缺氧下的调节及与肿瘤血管生成的关系，并探讨其作用的主要分子机制和相关信号通路。研究结果表明，Rho家族主要分子Rac1/Cdc42参与调节缺氧诱导的肿瘤血管生成。Rac1和Cdc42在缺氧早期即被激活，Rac1和Cdc42可显著增加VEGF的表达水平，其调节VEGF的主要机制是上调HIF-1α的表达水平、下调抑癌基因p53和VHL的表达水平；负显性Rac1/Cdc42和Rac1 siRNA转染的胃癌细胞的培养上清可显著抑制内皮细胞的增殖。在缺氧诱导的肿瘤血管生成信号通路中，Rac1/Cdc42是主要的中介分子。PI3K和PTK是Rac1/Cdc42的上游调节分子，而P38MAPK和MEK-1则位于Rac1/Cdc42下游或是此通路非依赖性的；PI3K可与Rac1协同调节缺氧诱导的肿瘤血管生成。