中文摘要：

血管周围脂肪细胞（PVAC）过度增殖分化时，通过其内分泌和致炎作用能导致冠状动脉粥样硬化等不良血管重构，但其发生和调控机制尚未阐明。PVAC增殖分化的信号转导通路可能存在PI3K、MAPK和integrin之间的crosstalk机制，而调节血管细胞功能的抑止性核转录因子Gax基因可能有效地阻断这些通路间的串话。为验证这一假说，体外培养鼠胸主动脉PVAC，体内脂肪垫法构建裸鼠PVAC增殖模型。分别观察PVAC和成模鼠脂肪垫经Ad-chemerin或/和Ad-Gax腺病毒载体转染前后，有关反应PVAC和脂肪垫形态、结构和功能变化的分子生物学、免疫化学和病理学等指标，探讨PI3K、MAPK和integrin通路之间的分子串话机制在PVAC增殖分化中的作用，阐明Gax基因阻断这一串话、抑制PVAC增殖分化的作用和机制。如果这一设想实现，将为不良血管重构的防治提供新的理论依据和治疗策略。

结论摘要：

脂肪细胞与心血管疾病密切相关。血管周围脂肪细胞（PVAC）过度增殖分化时，通过其内分泌和致炎作用能导致冠状动脉粥样硬化等不良血管重构。但是其增殖分化的分子生物学机制仍没有具体阐明。胰岛素样生长因子1（IGF-1）和Chemerin等是几乎所有细胞都会合成和分泌的生物活性物质，它能够表现出胰岛素样生物活性，并且能够发挥抗凋亡和调控新陈代谢的作用。同源异型盒基因，能够编码转录因子，调节细胞增殖分化与迁移，并且在胚胎生长发育过程中发挥关键性作用。 间充质同源盒蛋白2（MEOX2），又叫生长终止特异性同源盒基因（Gax），隶属于同源异型盒基因家族，是一个通用的核转录抑制因子，它在静止期细胞内高表达，在有丝分裂期细胞内低表达。并且不同于其他的细胞周期调控因子，它主要是在成人的心血管组织和中胚层来源的组织中表达，能够明显的抑制血管细胞的增殖。 在本试验中，Chemerin的阳性对照因子IGF-1能够显著刺激PVAC的增殖和分化，流式细胞术显示能够增加血管外周脂肪细胞S周期并且降低G0-G1周期和凋亡细胞，蛋白质免疫印迹与实时定量PCR显示IGF-1能够上调PI3K/Akt1/2，FAK/Pyk2 和 ERK1/2通路，增加相关通路蛋白的信使RNA和蛋白含量，增加PVAC的脂肪酸合成酶FAS的活性和脂质含量, 并且降低p53。相反的， Gax能够下调PI3K/Akt1/2，FAK/Pyk2 和 ERK1/2通路，能够增加p53蛋白，降低FAS表达和PVAC的脂质含量，同时，敲低MEOX2能够上调PI3K/Akt1/2andERK1/2通路，增加相关通路蛋白和FAS的蛋白表达水平，并且增加血管外周脂肪细胞的脂质含量。 我们的研究结果显示IGF-1介导的PI3K/Akt1/2,FAK/Pyk2和ERK1/2通路的交叉对话对于血管外周脂肪细胞的增殖和分化至关重要，并且gax是一个理想的干预相应通路和抑制血管外周脂肪细胞增殖分化的基因。我们的研究为不良血管重构的防治提供新的理论依据和治疗策略。