中文摘要：

在HSV-1的基因组中，gamma134.5基因编码的ICP34.5蛋白是神经病毒性因子（neurovirulence factor），对病毒的神经毒性非常重要，对病毒的感染和传播起关键作用。研究表明，ICP34.5的C-末端与哺乳动物细胞GADD34的C-末端有着高度的同源性，且二者都有与磷酸酶PP1的结合位点。GADD34普遍存在于人体细胞中，细胞生长受阻、DNA损伤等外界刺激都会导致胞内GADD34水平的升高, 继而以细胞凋亡来应答环境的刺激。ICP34.5的介入可以改变宿主细胞对不利因子的凋亡反应，使宿主有利于病毒复制。我们将以PP1结合的亚蛋白质组为研究对象，比较和鉴别病毒蛋白对该亚蛋白组的影响，目的是揭示ICP34.5对细胞命运的调控机制。

结论摘要：

病毒在感染细胞后会激活依赖双链RNA的蛋白激酶，PKR，将真核翻译起始因子eIF2α磷酸化，下调细胞蛋白合成，从而起到抑制病毒复制的目的，这也是干扰素抵御病毒的重要方式之一。HSV-1的毒性因子ICP34.5通过与磷酸酶PP1结合，提高eIF2α特异性磷酸酶活性，从而逆转宿主的抗病毒作用。目前ICP34.5缺失的病毒突变体已经以其溶癌作用用于临床，然而该基因的缺失严重影响病毒的复制和溶癌性。之前的研究发现ICP34.5的N端决定了病毒的复制，而C末端与病毒的抗干扰素作用相关。序列对比发现，C端区域末端有一个高度保守的A-R模序，缺失突变提示这个模序可能对蛋白的合成调节起重要的作用。我们用体外分析和双分子荧光互补方法证明了该模序中249、251、255等位置的Arg突变部分或彻底消除了ICP34.5调节eIF2α磷酸化水平，但并未减弱其与磷酸酶PP1的结合，暗示ICP34.5的C端区域有结合PP1以外的作用。目前本课题组正在继续沿着该新的发现寻找其靶分子，力图拆分ICP34.5的各个区域的不同功能，最终为改进现有临床HSV突变体、提高其溶癌性并降低毒性提供理论依据。