中文摘要：

癌症是当今发病率高、危害严重的常见疾病之一。针对其难治愈、疗效不确切、安全性差的问题，本项目拟在我们已有的工作基础上，以1H-NMR、 LC-UV-MS为分离导向，紧密结合抗肿瘤活性评价，高效快速的对药用植物共生菌产生的生物碱等化合物进行研究，包括优化培养条件诱导产物、快速检测分离生物碱等化合物、结构分析和进行抗肿瘤筛选，对活性强、毒性小的新生物碱类化合物进行抑制肿瘤干细胞的筛选及抗肿瘤作用机理的初步研究。并通过结构修饰，进行必要的构效关系和作用特点研究，以期找到抗肿瘤的新活性生物碱分子，并为结构新颖、活性强烈、具有深入开发前景的新型抗肿瘤（乳腺癌）药物或其活性先导化合物的发现和优化提供新源头线索，给病人和社会解除沉重的负担。我国肿瘤干细胞的研究刚刚起步，希望通过抑制乳腺癌干细胞的活性物质筛选，从全新角度强化我国在新型抗肿瘤药物发现方面的特色和水平。

结论摘要：

肿瘤是一类严重危害人类健康的常见病、多发病。虽然现在对肿瘤的防治方法种类繁多，但药物治疗更有其独特的优势。从天然产物中筛选天然、无害、易为人群接收且效果显著的抗肿瘤化合物（细胞毒素），是目前肿瘤防治研究研究中关注的热点。而且越来越多的事实证明，植物内生菌已成为新结构和/或高活性化合物的重要资源，具有非常重要的研究意义和广阔的开发前景。 申请人在项目实施以来，在谭仁祥教授课题组的支持下，从寻找新型抗癌生物碱出发，围绕项目的研究内容、研究目标开展研究工作。对在体外初试中，具有较强的抗菌活性9株药用植物内生真菌和1株昆虫肠道共生稀有放线菌，通过快速高效的手段（以1H-NMR和活性追踪为导向）进行了系统的化学成分和有效成分(生物活性)的研究。①运用现代色谱技术和现代光谱技术鉴定了129个化合物的结构，其中含34个生物碱，50个是首次发现的新化合物（含20个新生物碱），分离得到的化合物的结构类型非常丰富，它们丰富了多类化合物的化学的内涵。②将初步筛选得到的可以产生生物碱等活性天然产物的4株共生菌进行了代谢途径研究和产物诱导，并从其次生代谢物中得到了9个新颖的、非天然的、具有更显著免疫抑制活性的新结构卤代球毛壳菌素等化合物（含9个生物碱）。③并精心挑选了部分化合物分别测定了体外细胞毒活性、神经氨酸酶抑制剂活性和免疫抑制活性，从中筛选出17个具有抗肿瘤活性、8个具有神经氨酸酶抑制活性和10个免疫抑制活性的化合物（具活性的生物碱18个，新活性生物碱11个）。④对活性强生物碱chaetominine进行抗肿瘤作用机理的初步研究，再次验证了其对MCF-7（乳腺癌细胞系）显著的抑制作用。⑤对活性强、毒性小的生物碱Fumigaclavine C（简写为FC）进行免疫抑制作用机理的深入研究，进一步发现FC能够通过抑制炎症因子TNFα、TLR4和p56 NF-κB来发挥其选择性免疫抑制活性。⑥针对昆虫与微生物间也普遍存在重要的互利共生关系，但昆虫肠道共生稀有放线菌的天然产物研究还未见报道的现状，故对此新领域做了探索，并从昆虫携带的放线菌Amycolatopsis sp. HCa1中寻找到一系列结构新颖的活性天然产物。通过以上研究，为结构新颖、活性强烈、具有深入开发前景的新型抗肿瘤（乳腺癌）药物、新免疫调节药物的或其活性先导化合物的发现和优化提供了新源头线索。