中文摘要：

精子运动、获能、顶体反应、穿卵能力获得等成熟过程是雄性自然生殖的必需环节。开展作用于这一过程的小分子化合物的筛选和机制研究，不仅为男性不育、不孕症的诊治提供潜在的药物设计基础，也可为男性避孕药的研发提供新依据。本研究拟从小分子化合物库中选出候选分子，体外直接与小鼠精子作用，筛出无毒、敏感有效的调节精子运动、获能、顶体反应等成熟功能的关键小分子化合物，然后在整体水平上进行验证，最终得到体外、体内均能够调节精子成熟功能的小分子化合物,同时，将有效小分子在人精子上进行验证，并研究其作用机制。我们的前期工作已经筛到几个调节精子运动、获能和顶体反应的小分子化合物，对其中一个作用机制进行了深入研究，取得了阶段性成果，这些都为本项目实施奠定了良好基础。研究预期可以取得两方面成果，一是得到有效调节精子成熟功能的小分子；另一是通过小分子作用靶点间接得到调节精子成熟的关键蛋白。成果有望更快地过渡到临床。

结论摘要：

精子在睾丸中生成，然后进入附睾完成其成熟过程，但是精子成熟的分子机制目前尚不清楚。另外，临床发现很多不育病例与精子成熟（运动、获能、顶体反应等）异常相关。所以，研究精子成熟的调控有助于揭示精子功能调节的分子机理，为解决精子成熟异常所引起的不育、不孕症提供分子水平的信息；同时为男性避孕靶点的研制提供新亮点。传统研究从功能蛋白到作用小分子筛选乃至研发出有效小分子是一种耗时耗力的过程。反过来，直接从作用小分子化合物入手，研究其对精子功能的调节是一个很好的角度。可以快速获得具有作用效果的小分子化合物，并且可以进而研究小分子及其靶蛋白在精子成熟中的功能及分子机制，这样就可以达到缩短从基础走向临床应用的时间。本项目利用小鼠附睾成熟精子和临床上人射出精子为研究对象，从540个小分子化合物中筛选对精子运动、获能、顶体反应等成熟功能具有影响的化合物。已经筛选到了17个能够显著调节精子运动、获能、胞内钙离子、胞内pH、精子细胞膜电位等不同功能的小分子，并对5个小分子及其靶蛋白作用的分子机制进行了深入研究探讨，发现了一些小分子及其靶蛋白的新功能。而且部分筛出小分子对精子的作用在动物整体水平上得到了验证，部分成果在临床上尝试应用亦取得了良好的效果。本项目的研究表明，利用小分子筛选来调控精子的功能，不仅能够快速观察到效果和得到表型，而且能够进一步了解小分子作用靶蛋白在精子中调节作用，同时成果能够在临床上迅速得以尝试和利用，从基础到应用的研究提供了一个很好的研究模式。截止项目结题时，已经发表SCI研究论文8篇，其中4篇IF大于3.0，包括1篇IF大于5.0。培养博士后1名（出站），博士生2名（毕业）。