中文摘要：

虽然钙振荡如何通过其动力学特征调节下游生物学效应已成为近十多年来钙振荡领域的研究热点，但由于缺乏有效的研究策略，致使该问题迄今仍未能阐明。相对于规则钙振荡生物学效应的研究，人们对不规则钙振荡生物学效应的探讨还完全未开展。本项目在申请人新近研究工作基础之上(JCS,2008)，针对氧化应激诱导细胞内不规则钙振荡这一现象，利用传统的"钙钳制"技术复制人工不规则钙振荡，并探讨其对下游生物学效应的影响；由于人工钙振荡不具有生物学意义，本项目进而利用氧化应激与人工钙振荡相结合的研究策略，深入探讨具有生物学意义的不规则钙振荡如何调节下游生物学效应，特别是在氧化应激反应中如何协同过氧化氢发挥血管内皮损伤及保护作用，有望对血管内皮损伤的疾病，如高血压、动脉粥样硬化、血栓形成等的发病机理提出新的理论。

结论摘要：

虽然钙振荡如何通过其动力学特征调节下游生物学效应已成为近十多年来钙振荡领域的研究热点，然而由于缺乏有效的研究策略，钙振荡频率调节下游生物学效应的本质机制却一直未能阐明。本项目研究在申请人已有的工作基础之上(JCS, 2008)，利用受体刺激与人工钙振荡相结合的研究策略，首次全面探讨了钙振荡频率调节生物学效应的本质是通过累积波宽实现的，以上研究成果发表于J Cell Sci 2011。然而以往包括申请人自己的工作对钙振荡动力学特征调节下游生物学效应的研究均是建立在人工模拟的规则钙振荡基础之上，对于具有生理或病理生理学意义的钙振荡，即受体刺激引起的钙振荡，其动力学特征主要表现为不规则性和异质性，相对于规则钙振荡生物学效应的研究，人们对这种不规则钙振荡生物学效应的探讨还完全未开展。继而，本项目针对受体刺激引起血管内皮细胞内产生不规则钙振荡这一现象，采用单细胞水平同步监测细胞内不规则钙振荡信号与转录因子NF-kB/STAT3核转位，并分析各种不规则钙振荡的动力学参数与转录因子核转位程度的相关性，确认不规则钙振荡调节转录激活的动力学参数，结果发现不规则钙振荡的累积波宽和振幅与转录激活具有相关性。由于统计分析的相关性并不能完全说明实际生物学效应的因果关系，因而，实验进一步通过群体细胞水平模拟与受体刺激产生的不规则钙振荡动力学特征相似的钙振荡模型，进而在群体细胞水平中确定不规则钙振荡的确通过其累积波宽和振幅来调节NF-kB/STAT3转录激活及其下游基因表达，该项成果发表于J Biol Chem 2012。申请人在该课题研究中，不仅全面揭示了以往研究中规则钙振荡频率调节下游效应的本质机制，而且深入探讨了具有生物学意义的不规则钙振荡如何调节下游生物学效应。以上研究有望对钙振荡在血管内皮损伤性疾病，如高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、肿瘤等发生发展中的作用机理提出新的认识。