中文摘要：

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增生性血液肿瘤,由于骨髓瘤细胞具有抗凋亡能力,因此,应用常规的化疗难以彻底根治。多项研究表明Mcl-1是多发性骨髓瘤细胞的一个重要生存因子,抑制Mcl-1的合成可快速诱导骨髓瘤细胞的凋亡,然而其作用机制仍不清楚。细胞因子IL-6在多发性骨髓瘤的发生发展过程中具有非常重要的作用,有研究认为Mcl-1与IL-6及其介导的下游信号通路有关,但如何关联机制不明。本研究拟应用慢病毒系统对骨髓瘤细胞中依赖IL-6和不依赖IL-6的Mcl-1基因表达进行研究,并通过遗传分析确定Mcl-1基因5-调控区DNA序列中启动子和增强子区域的精确位点及与该区结合的转录因子,以阐明Mcl-1基因在多发性骨髓瘤发病中的信号转导通路,寻找对Mcl-1基因表达有抑制作用的关键调控因子,为多发性骨髓瘤治疗提供新的思路与基因靶点。

结论摘要：

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增生性血液肿瘤,由于骨髓瘤细胞具有抗凋亡能力,因此应用常规的化疗难以彻底根治,多项研究表明Mcl-1是多发性骨髓瘤细胞的一个关键生存因子,在多发性骨髓瘤细胞表达增高,本研究拟应用慢病毒系统和siRNA沉默技术对骨髓瘤细胞中依赖IL-6和不依赖IL-6的Mcl-1基因表达进行研究,并通过遗传分析确定Mcl-1基因5′-调控区DNA序列中启动子和增强子区域的精确位点及与该区结合的转录因子,以阐明Mcl-1基因在多发性骨髓瘤发病中的信号转导通路,寻找对Mcl-1基因表达有抑制作用的关键调控因子,为多发性骨髓瘤治疗提供新的思路与基因靶点。(1)多发性骨髓瘤细胞中受IL-6调控的Mcl-1表达的分析; (2)分析IL-6非依赖的Mcl-1的表达，寻找骨髓瘤细胞中在Mcl-1表达调控中发挥作用的特异性因子; (3)应用shRNA沉默技术研究观察多发性骨髓瘤细胞中Mcl-1的表达与Jak/STAT通路，ras/MAPK通路及PI3K/Akt信号途径的关系以及对多发性骨髓瘤细胞增殖和细胞凋亡的影响;(4)明确Mcl-1基因5′-调控区DNA序列中参与该基因表达调控的区域，并阐明与此区结合的转录因子.通过上述研究以阐明Mcl-1基因在多发性骨髓瘤发病中的信号转导通路,寻找对Mcl-1基因表达有抑制作用的关键调控因子,为多发性骨髓瘤治疗提供新的思路与基因靶点。