中文摘要：

慢性低灌注所致白质炎性损害是老年期认知功能损害的重要原因，但其启动环节至今不明。我们发现慢性低灌注A2aR基因敲出小鼠白质损伤较野生型明显加重，且A2aR缺失促进白质损伤区MG增生活化，增强局部炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6mRNA和蛋白表达。提示A2aR在慢性低灌注所致白质炎性损害中发挥重要作用。鉴于腺苷是能量障碍早期敏感、转归始动因素，是A1/A2aR特异配体，A1/A2aR存在相互拮抗，分别发挥致炎/抑炎效应，都为跨膜受体，处于炎症反应上游，为此提出腺苷早期变化诱导MG上A1/A2aR稳态失衡，继之诱发炎症反应是慢性低灌注白质炎症损伤启动环节的假说。拟进行明确A1R在慢性低灌注白质炎症损伤中的作用；明确慢性低灌注中腺苷、A1/A2aR、炎症因子、白质损伤变化及相关性；探讨A1/A2aR变化启动的下游信号途径。本研究可揭示慢性低灌注白质炎症损伤启动环节，为该病防治提供新靶点

结论摘要：

慢性低灌注所致白质炎性损害是老年期认知功能损害的重要原因，但其启动环节至今不明。我们发现慢性低灌注A2aR基因敲出小鼠白质损伤较野生型明显加重，且A2aR缺失促进白质损伤区MG增生活化，增强局部炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA和蛋白表达。提示A2aR在慢性低灌注所致白质炎性损害中发挥重要作用。鉴于腺苷是能量障碍早期敏感、转归始动因素，是A1/A2aR 特异配体，A1/A2aR 存在相互拮抗，分别发挥致炎/抑炎效应，都为跨膜受体，处于炎症反应上游，为此提出腺苷早期变化诱导MG 上A1/A2aR 稳态失衡，诱发炎症反应是慢性低灌注白质炎症损伤启动环节的假说。我们建立了慢性低灌注C57小鼠模型和细胞模型（低糖缺氧/高糖复氧培养），并在此基础上明确腺苷A1受体在慢性低灌注白质炎症损伤中的作用；明确慢性低灌注中腺苷A1/A2a受体、炎症因子、白质损伤变化及相关性；探讨腺苷A1/A2a受体变化启动的下游信号途径。在慢性低灌注C57小鼠模型中我们发现1.慢性低灌注可以导致小鼠空间学习及记忆功能损害，脑白质损伤时，可能导致脑白质内A1ARs和A2aR表达同时下调。2. MBP和PLP表达减少可能是构成慢性低灌注脑白质损伤时记忆功能损害的重要因素；A1ARs激活可以介导激活mTOR信号通路修复慢性低灌注脑白质损伤，激活A1ARs能够上调mTOR的磷酸化表达，促进MBP再生。3．A1ARs激活能够促进抗炎因子IL-10的表达及抑制炎性因子TNF-α的表达。IL-10具有重要的免疫调节功能，IL-10表达升高能够减轻神经损害，从而进一步发挥神经保护作用。我们的研究提示A1ARs在慢性低灌注脑白质炎性损伤中的神经保护作用，并进一步探索了A1ARs激活介导的mTOR磷酸化通路所产生的下游效应，为制定慢性低灌注导致的脑白质炎性损伤的治疗策略提供了重要的病理生理学基础，并提示A1ARs可作为修复慢性低灌注所致脑白质炎性损伤的重要靶点。