中文摘要：

国外及我们的前期研究发现，气道杯状细胞特有的一种钙激活Cl-通道（CLCA）表达增高，能诱导杯状细胞产生两种哮喘相关蛋白（包括以MUC5AC为主的黏蛋白、集落刺激因子GM-CSF）。杯状细胞的这种病理变化，是哮喘气道黏液高分泌、气道高反应性等症状发生的关键环节。基于相关文献，我们提出"Ca2+激活MAPKs通路是CLCA诱导MUC5AC、GM-CSF合成的重要信号转导途径"的设想。为证明这一设想，本课题拟利用分子生物学和电生理学技术，以杯状细胞体外模型（转染CLCA基因的NCI-H292细胞系）和小鼠哮喘模型为研究对象，证实Ca2+激活MAPKs通路在CLCA诱导哮喘相关蛋白合成中的重要地位。本课题旨在初步阐明CLCA诱导杯状细胞产生哮喘相关蛋白的信号转导机制，为彻底弄清哮喘中杯状细胞病理变化的分子基础，以及杯状细胞在哮喘发病机制中的角色奠定理论基础。

结论摘要：

以杯状细胞合成过多黏蛋白MUC5AC为主题的气道黏液高分泌，是哮喘患者肺功能下降及致死性哮喘的独立危险因素，是难治性哮喘的病因之一。本课题组及国外的前期研究表明，增生的气道杯状细胞特有的一种钙激活Cl-通道（CLCA）表达增高，能够诱导杯状细胞产生MUC5AC，是黏液高分泌症状形成的关键环节。但CLCA诱导MUC5AC合成的信号转导通路还不清楚。本课题针对此问题进行了三方面研究（1）在体研究证实小鼠气道mCLCA3 mRNA水平与杯状细胞数量、上皮细胞P-ERK1/2及P-p38蛋白水平呈现正相关。（2）离体研究证实转染hCLCA1基因的NCI-H292细胞中P-ERK1/2、P-p38及MUC5AC表达水平升高，特别是CLCA- p38通路在MUC5AC合成中尤为重要。CLCA对细胞的增殖活性、细胞周期具有调节作用。（3）在体研究证实p38阻断剂（SB203580）对哮喘小鼠的气道黏液高分泌症状具有一定防治作用。这些结果提示杯状细胞中存在着CLCA-MAPKs-MUC5AC通路，为最终彻底阐明哮喘中杯状细胞的病理变化及角色奠定了理论基础。