中文摘要：

PD的发病被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。DJ-1是一种重要的PD相关致病基因，但其分子致病机制不清。我们在前期的研究中发现当受到氧化应激刺激时，DJ-1表达水平和ELK-1磷酸化水平均升高，呈正相关。ELK-1已被发现可结合在SOD1的启动子，正向调节SOD1的表达。SOD1是体内抗氧化应激的一个主要成分，可维持对细胞有毒性的活性氧（ROS）处在一个无毒的低水平。我们的研究发现百草枯刺激DJ-1表达缺失的细胞时，ELK-1的磷酸化水平没有明显升高，而细胞内ROS水平则升高、细胞死亡增加。因此，我们推测DJ-1可能通过调控ELK-1的磷酸化和SOD1的表达而实现其抗氧化作用。本课题将通过体内、体外实验，明确DJ-1对ELK-1磷酸化和SOD1合成的影响，并进一步探讨DJ-1调控ELK-1的可能机制，从而探讨DJ-1抗氧化应激的分子机制并解析DJ-1突变后可能的致病机制。

结论摘要：

DJ-1/Park7的突变是一种常染色隐性突变，可以增加多巴胺能神经元对氧化应激的敏感性，而且可以引起早发的家族性帕金森综合症（early-onset familial Parkinsonism）。但是和DJ-1突变相关的多巴胺能神经元缺失的机制目前仍不明了，因此研究DJ-1的抗氧化作用的新机制对于了解帕金森病的发病具有重要作用。我们的研究发现DJ-1可以通过Erk1/2-Elk-1通路调节超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）的抗氧化功能。通过在线分析我们发现在SOD1的promoter区域有若干Elk-1的结合位点，通过染色质免疫共沉淀实验，我们确认了Elk-1可以和SOD1的promoter结合并调节SOD1的表达。我们发现Erk1/2在MPP+ 或paraquat的处理下会被激活并转移到细胞核。转移到细胞核的Erk1/2会磷酸化它的下游底物Elk-1，然后激活的Elk-1提升SOD1的表达，从而抵抗MPP+ 或paraquat作用下产生的ROS(reactive oxygen species)。进一步研究发现，DJ-1可以和Erk2结合，而且Erk1/2的入核依赖于DJ-1的存在。在DJ-1 KD（Knocking down）或者KO（Knock out）的细胞中，Erk1/2的入核被抑制。同时，下游的Elk-1的激活以及SOD1的上调也被抑制。综上所述，DJ-1可以和Erk1/2相互作用并且对于Erk1/2的入核具有重要作用，DJ-1的缺失抑制了Erk1/2-Elk-1通路调控SOD1的表达的保护作用，从而使DJ-1缺失的细胞/动物模型对于氧化应激引起的损伤更加敏感。我们的研究为环境和DJ-1突变相关的PD发生提供了新的理解。