中文摘要：

反义寡核苷酸（ASONs）作为新型的基因治疗药物受到世界的普遍关注，但如何提高细胞内摄取和靶向递送是目前ASONs药物开发中急需解决的问题。本项目提出一种全新的基于病毒颗粒介导的ASONs靶向转运机制，期望借助病毒颗粒的入胞过程将ASONs直接导入病毒感染细胞内，解决ASONs胞内摄取有限和靶向性差的问题。本课题以抗乙肝病毒（HBV）的ASONs为研究对象，选取合适的病毒表面抗原特异性结合多肽作为靶向分子，通过化学合成的手段将其与抗HBV ASONs进行连接，考察该偶联物在HBV感染细胞内的摄取与定位，并对其抗HBV活性进行评价，期望这种以病毒自身携带"自杀式炸弹"的靶向转运方式能够增加病毒感染细胞对ASONs的摄取，从而起到增强抗HBV活性、降低给药量的目的。本项目的研究结果可为其他抗病毒ASONs药物新型靶向给药体系的研究与建立提供启示和促进作用。

结论摘要：

本项目提出一种以病毒颗粒介导的反义寡核苷酸（ASONs）靶向转运新策略。分别从HBV表面抗原特异性结合肽、流感病毒表面血凝素特异性结合肽以及特异性小分子化合物等靶向分子修饰的抗病毒ASONs入手，研究了两类偶联化合物（多肽-ASONs和小分子-ASONs）的化学合成和分析纯化方法，构建得到了四种不同结构的新化合物。考察了不同修饰ASONs在病毒感染细胞内的摄取、靶向性和抗病毒活性，证实了借助靶向分子的化学偶联，可在病毒颗粒入胞过程中将ASONs导入感染细胞内，从而解决ASONs胞内摄取有限和靶向性差的问题，有效降低药物使用剂量，增强治疗活性。该研究亦可为其他抗病毒药物（并非只局限在ASONs 类药物）提供新的设计思路或开发新型的靶向给药体系。