中文摘要：

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍性疾病，神经心理及脑影像学研究提示ADHD存在异常的大脑偏侧优势，且与ADHD相关的多种认知过程有关（尤其是左侧注意空间忽视）；大脑半脑不对称的功能异常极有可能与ADHD的病理机制有关。本研究在前期分子遗传学和神经心理学研究工作以及现有遗传资源基础上，通过家系研究及病例对照研究，结合认知功能内表型（注意空间忽视任务），利用大样本高通量地进行涉及神经发育的大脑半球不对称表达基因SNPs与ADHD的关联研究以及与ADHD认知功能的关联研究；其中候选基因与ADHD的关联分析包括2000例ADHD散发病例、1600个ADHD核心家系、正常对照1000例；候选基因与认知功能的关联分析包括ADHD组600例，对照组（与ADHD组性别及年龄相匹配）300例。本项目预期从神经发育角度发现ADHD特定的分子生物学遗传标记，进而探讨ADHD潜在的病理机制。

结论摘要：

本研究从候选基因关联研究策略和全基因组关联研究策略，结合神经心理学指标，对儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)开展系列研究①大脑半球不对称表达基因与ADHD的关联研究发现，BAIAP2基因多态性与ADHD存在关联，且这种关联具有性别特异性及亚型特异性。BAIAP2基因的rs4969385多态的T等位基因与男性ADHD存在关联，这种关联主要存在于男性ADHD-I中；rs4969239多态的G等位基因和rs4969358多态的A等位基因与女性ADHD共患LD家系存在过度传递；rs3934492多态的在家系和病例对照两种研究方法中均表现出与ADHD-I的关联或关联的趋势，且这种关联在家系研究中更集中在女性ADHD-I，而在病例对照研究中主要体现在男性ADHD-I。②本项目参与进行了第一个中国汉族人群ADHD的全基因组关联研究(GWAS)，发现ADHD的遗传体系包括常见和少见变异，其病因学具有复杂的神经发育网络机制，可能存在多重致病通路。研究样本包括1040名病例和963名对照。使用Affymetrix6.0芯片同时检测SNPs和CNVs。结果显示最强关联信号P值介于10-5～10-6之间，所在基因大多在脑内表达；虽未发现全基因组水平显著关联的SNP位点，但发现ADHD样本中存在较多大片段的少见CNV(p=0.038)。SNP遗传度大约是0.42(SE=0.13，p=0.0017)。三种通路分析(INRICH、DAPPLE和GREAT)表明一些基因本体细胞组分与ADHD神经发育的病理机制有关，其中包括神经元投射和突触组分。③对ADHD儿童进行的空间注意力的研究中，采用Landmark测验比较ADHD儿童和对照组两组人群的空间偏移指数。结果显示ADHD组平均空间偏移指数为(0.249±0.073)，正常对照组平均空间偏移指数为(-0.006±0.073)，控制年龄后两组平均空间偏移指数差异有统计学意义。正常对照组表现出左侧注意偏移，病例组表现出左侧注意的忽视。结果表明ADHD儿童可能存在空间注意的非对称性/偏侧化异常，提示ADHD可能存在右侧大脑半球功能缺陷方面的问题。本项目共发表论著11篇(其中被SCI收录5篇，中文核心期刊6篇)。本人入选2011年度教育部新世纪优秀人才支持计划。共培养研究生12人，其中博士4人(毕业2人，在读2人)、硕士8人(毕业3人、在读5人)。