中文摘要：

申请人主要从事RNA可变剪接和编辑研究，近5年来研究论文发表19篇（通讯作者12篇）；发现普遍存在具有物种专一和二级结构保守的一类介导RNA可变剪接的特异顺式元件，揭示其通过二级结构水平上的物理性竞争作用而调控互斥剪接的机制，进而证实可变外显子的非随机可调控选择方式，其选择强度与RNA结构微小变化密切相关、与RNA配对强度呈正相关、与距离长度呈负相关，表明RNA二级结构物理性竞争和外显子选择的紧密关联，论文发表在Nat Struct Mol Biol，同时修正教科书或专著描述相关可变剪接机制；阐明进化获得的特异mRNA摆动剪接和RNA编辑机制；发现细胞核RNA编辑与DNA水平特异变异关系；发现mRNA的非保守结构决定一种特异A-I编辑并揭示相应机制；发现poly(A)加工前mRNA 3'末端碱基的特异编辑，补充教科书或专著的相应描述。今后研究RNA可变剪接和编辑及其与相关疾病关系。

结论摘要：

RNA可变剪接是产生蛋白质多样性的重要途径，对细胞分化和发育以及疾病发生等至关重要。这种可变剪接组合产生的产物数目是极其惊人的，如黑腹果蝇Dscam 基因通过互斥剪接产生多达38 016种的异构体蛋白质，在许多教科书和专著中被用作经典案例予以描述，但是机制远未搞清楚。因此，阐明可变剪接的分子机制，不仅有助于我们深入认识基因表达的调控机制，而且对阐析疾病发生发展机制以及疾病防治措施都具有十分重要的意义。近4年来主要围绕Dscam RNA互斥可变剪接、RNA 结构与互斥可变剪接等开展较系统的探索，获得了前沿性进展，研究论文发表10篇，综述文章发表1篇。培养硕士研究生6名、博士研究生7名，博士后2名。已完成了原计划的研究内容和预期目标。 在Dscam RNA互斥可变剪接的分子调控机制研究中，我们在膜翅目等昆虫Dscam基因中外显子4、9发现存在特异顺式元件和进化保守的双向RNA二级结构，进而提出了双向竞争性RNA二级结构调控RNA互斥可变剪接的新模型（RNA, 2015）；发现了一个可以激活Dscam基因第6外显子簇新的控制区域，并证实其结合竞争性RNA二级结构控制，特异性允许仅仅选择一个可变外显子，揭示了该控制区域内存在一些复杂的串联的多“亚单位”（subunit）RNA结构，其复杂程度与可变外显子数目正相关，阐析了Dscam基因互斥可变剪接新的RNA控制元件（LCR RNA），该研究不仅为复杂互斥剪接的神秘机制提供了新的线索，还向人们展现了的RNA机器从简单到复杂的进化蓝图（Nat Commun, 2012），揭示了通过空间位阻和动态RNA结构联合调控Dscam 外显子簇17可变互斥剪接的机制（RNA Biol, 2013）。在RNA结构及其空间位阻研究中，发现了通过RNA二级结构介导的空间位阻及其调控可变互斥剪接的机制（RNA Biol, 2012），开展了用人工特异性RNA内切酶逆转相关基因的异常剪接来治疗1型强直性肌营养不良症研究 （Mol Ther, 2014）。在项目执行期间， 负责人获得国家科技部“推进计划”中青年科技领军人才（2013年），国家“万人计划”中青年科技领军人才（2014年）；第二批农业科研杰出人才及其创新团队（2015年）；《中国科学》（生命科学）杂志编委。