中文摘要：

我们的既往研究发现VKORC1与动脉血管疾病风险相关，进一步我们在小样本中发现VKORC1的基因变异与血管钙化程度密切相关。本研究采用计量表型的策略，在有冠脉CT钙化积分和骨密度数据的大样本中全面检测VKORC1的基因变异对血管钙化、骨密度，血清蛋白水平骨钙素osteocalcin、MGP总量和羧化比例，以及随访心血管事件的影响。全面分析与VKORC1相互作用的维生素K依赖的γ羧化系统酶类和受之修饰的钙化调节蛋白的基因变异对血管钙化和骨密度的影响，及与VKORC1变异影响的协同性，并在分子细胞水平以及动物实验上阐明机制机理。最后在人群实验中检测药物干预（补充维生素K1或K2）对钙化进程的影响。阐明VKORC1影响钙化的机制，评价该系统对血管疾病的预测治疗价值，为将来的个体化防治奠定基础。

结论摘要：

我们的既往研究发现VKORC1与动脉血管疾病风险相关，进一步我们在小样本中发现VKORC1的基因变异与血管钙化程度密切相关。在该课题的实践中，我们分析了维生素K依赖的γ羧化系统酶类和受之修饰的钙化调节蛋白的基因变异对血管钙化的影响。我们发现VKORC1的基因变异虽然与一个降低的钙化状态相关，但升高了有冠脉钙化基础的冠心病发生率，同时在一个前瞻性的研究中得到了确证。表明VKORC1的基因变异可能参与了钙化伴随的动脉硬化的发生发展。MGP作为首要的钙化抑制因子，并且受维生素K依赖的羧化系统修饰，我们分析了MGP的基因变异rs4236，rs1800801和rs1800802与血管钙化内表型的关系，发现他们与动脉血管壁上的钙化显著相关而与斑块内的钙化则无明显相关，表明MGP可能是在局部被诱导产生并且在局部发挥钙化抑制作用导致这种差别的相关性。这样，中国人群中，VKORC1的少见基因变异与减少的血管钙化相关，可能通过MGP信号通路；而与增加的钙化伴随的动脉硬化相关，则可能通过其他信号通路，可能是基于钙化基础上的促凝状态。之前全基因组分析显示9p21与冠心病和心梗显著相关，但与冠脉钙化关系并不明确。我们发现9p21与有钙化冠心病显著相关，而与无钙化冠心病则无关，同时与单纯钙化也无关。进而在冠心病病人中，与钙化的范围和严重程度也无关。在对冠脉血管血运重建病人大约3年的随访中，9p21与钙化病人中非靶血管的血管重建相关。表明9p21可能增高了钙化基础上的冠状动脉粥样硬化的风险。建立了首个基于中国北方汉族人群的华法林剂量公式。除了VKORC1和CYP2C9*3基因多态外，其他基因变异对中国人群华法林计量的影响目前认识并不统一。我们在一个北方汉族队列中，包括787个换瓣手术病人，建立了一个华法林计量公式，该公式能够解释45.1%的华法林计量变异。在确认人群中，公式预测与实际华法林使用计量相关性良好，说明我们在北方汉族人群中建立的公式能够预测华法林计量。心脏肌桥与动脉硬化的关系密切，但是心脏肌桥与冠脉狭窄和冠心病预后的关系还存在争议，我们首次证明了肌桥尤其是深肌桥与肌桥近心端的不显著狭窄相关，而肌桥尤其是表浅肌桥则与显著狭窄呈负相关，同时肌桥尤其是表浅肌桥也预测了正常个体乃至冠心病患者一个好的预后。