中文摘要：

华法林是临床广泛应用的口服抗凝药，如何提高其疗效增强安全性在临床用药上一直是个难题。华法林个体剂量差异的主要因素是基因因素。与个体剂量相关的华法林转运、代谢、受体基因多态性是当前药物基因组学的研究热点之一。鉴于其他人种的研究数据不能直接用于中国人，因此筛选本国本民族的华法林剂量相关基因对于基础研究和临床应用至关重要。深度测序技术NGS在疾病相关基因筛查、SNP多态性筛选等方面有良好应用价值。课题组目前已建立了华法林个体化治疗分子诊断研究样本库，采用生物信息学手段完成中国人华法林剂量相关候选基因的初筛，接下来拟应用NGS技术定向筛选特异的相关基因多态性，并建立适合临床应用的中国人华法林个体化治疗分子检验方案，最终用于临床指导华法林个体化治疗，达到减少副作用、降低医疗费用的目标。本研究也将为其他药物的个体化治疗分子诊断研究提供基础和参考。

结论摘要：

华法林是临床广泛应用的口服抗凝药，如何提高其疗效增强安全性在临床用药上一直是个难题。华法林个体剂量差异的主要因素是基因因素。与个体剂量相关的华法林转运、代谢、受体基因多态性是当前药物基因组学的研究热点之一。鉴于其他人种的研究数据不能直接用于中国人，因此筛选本国本民族的华法林剂量相关基因对于基础研究和临床应用至关重要。本研究首先建立了规范化的研究样本库，作为课题研究的基础，目前已收集样本2700例，并发表样本库文章2篇，获实用新型专利1项。然后，课题组利用生物信息学方法筛选、绘制、更新华法林代谢通路基因图及其重要SNP与调控microRNA。课题研究中根据国内外研究进展，课题组更改研究方案，不再重复已发表研究使用高通量测序技术（NGS）进行基因多态性筛选的研究，而改为进行目标更明确的药物代谢通路ADME芯片的筛选和甲基化表观遗传学标志物的筛选。甲基化研究上，课题组应用Illumina 450K Infinium Methylation BeadChip芯片平台完成华法林低、中、高剂量者DNA甲基化差异位点分析，共筛选出748个显著差异的DNA甲基化位点，差异基因与药物代谢ADME通路基因取交集并进行聚类分析、GO和KEGG功能分析。ADME芯片研究上，筛选出37个华法林反应性差异的SNP位点。在临床应用方面，课题组选择获国家药监部门批准的焦磷酸测序技术平台建立华法林个体化治疗的分子检测方案，申请专利并在厦门大学附属中山医院临床应用；同时利用这个技术平台扩展到氯吡格雷、叶酸、硝酸甘油、卡马西平等药物的基因检测。