中文摘要：

类风湿关节炎（RA）是一种病因不明、发病机制不清的慢性自身免疫性疾病。RA关节软骨破坏主要是由过度增殖的滑膜细胞和滑膜组织分泌的基质金属蛋白酶（MMP）造成的，而盘状结构域受体2（DDR2）在RA滑膜细胞中高表达并可被持续活化，我们课题组在国际上首先提出并证实了II型胶原-DDR2-MMP1/MMP13环路在介导类风湿性关节炎关节软骨破坏中发挥重要作用，但目前DDR2介导MMPs分泌的下游关键分子及相关机制仍未阐明。本课题拟在前期工作基础上，以DDR2相互作用分子的研究为突破口，利用抗体亲和沉淀结合质谱、突变体、RNAi、基因转染等技术系统鉴定能够与DDR2存在相互作用的分子及其对MMPs表达的影响，发现控制该途径的关键信号分子，阐明它们在介导MMPs分泌中发挥的作用，为RA 软骨破坏机制提出新的认识，并提供可能的药物作用靶位。

结论摘要：

DDR2介导的关节滑膜组织“类肿瘤样”恶性增殖侵袭及过分泌基质金属蛋白酶等非免疫性因素是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）晚期关节软骨与骨进行性破坏的重要因素之一。然而DDR2活化促进MMPs过度分泌的详细机制尚不清楚。我们利用质谱等方法筛选获得的一个新的DDR2相互作用蛋白Annexin A2，并证实DDR2通过磷酸化Annexin A2，进而促进MMP13表达以及RA FLSs的迁移和转移。在DDR2(-/-)突变小鼠CIA模型中发现DDR2缺失能够显著抑制Annexin A2的磷酸化修饰和MMP13表达以及抵抗胶原诱导引起的关节损伤。细胞水平研究显示Annexin A2磷酸化对MMP13的正性调节作用可能与P38磷酸化增强有关，后者能够激活MMP13的转录因子Runx 2。在RA患者滑膜组织中进一步证实Annexin A2表达水平和磷酸化水平均有升高。CIA模型大鼠下调Annexin A2的表达后大鼠关节损伤有显著改善，这些结果提示Annexin A2有可能成为RA治疗的潜在靶点。