中文摘要：

乳腺癌是威胁女性健康的几种主要恶性肿瘤之一，其中HER2/ErbB-2高表达的非雌激素依赖乳腺癌较其他类型的乳腺癌恶性程度更高。研究显示ErbB-2的高表达能够促使其发生持续的自身酪氨酸磷酸化从而导致细胞的恶性化。通过对其信号路径下游的环氧化酶2（COX-2）以及细胞周期相关分子的表达及活性进行调控是ErbB-2发挥致瘤作用的重要途径。LGD1069属于维生素A类衍生物，能够选择性地结合并激活视黄酸类(Retinoid)X受体，有文献报道LGD1069能够抑制ErbB-2转基因小鼠乳腺癌的形成，提示其具有抑制ErbB-2高表达乳腺癌细胞的潜力。本研究拟通过联合应用LGD1069和ErbB-2特异性抑制剂Herceptin来抑制ErbB-2高表达乳腺癌细胞，并对其分子机制进行深入的探讨，从而为针对HER2/ErbB-2高表达乳腺癌的治疗提供新的思路。

结论摘要：

HER2/ErbB-2高表达的乳腺癌较其他类型的乳腺癌恶性程度更高，ErbB-2的高表达能够促使其发生持续的自身酪氨酸磷酸化从而导致细胞的恶性化。通过对其信号路径下游的环氧化酶2（COX-2）以及细胞周期相关分子的表达及活性进行调控是ErbB-2发挥致瘤作用的重要途径。本研究发现联合应用9-顺式视黄酸和ErbB-2特异性抑制剂Herceptin能够在体内外有效协同抑制ErbB-2高表达乳腺癌细胞，并将其细胞周期进程阻遏于G0/G1期；同时，9-顺式视黄酸还能协同Herceptin诱导HER2阳性乳腺癌细胞发生凋亡；本研究还发现，9-顺式视黄酸联合Herceptin能够通过不同的分子机制有效抑制环氧化酶2的表达以及前列腺素E2的分泌；此外，二者协同作用还能够在体内外有效调控细胞周期相关蛋白p27、CDK2和Cyclin E的表达和活性从而使细胞无法通过G1/S期限制点。其意义在于为更好地发挥Herceptin和9-顺式视黄酸的抗肿瘤效应，同时又避免肿瘤对其产生耐受性并降低其对人体的毒副作用提供了理论依据。